Estrategias de mejora en la evaluación diagnóstica y pronóstica de los síndromes mielodisplásicos

Abstract

[spa] Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen un conjunto heterogéneo de enfermedades agrupadas por varios rasgos comunes como son la hematopoyesis ineficaz y la displasia morfológica. En los últimos años, se han desarrollado sistemas de clasificación e índices pronóstico basados fundamentalmente en datos analíticos, morfológicos y citogenéticos. La heterogeneidad en su presentación clínica así como el solapamiento de algunas de sus características con otras entidades, convierte a los SMD en una enfermedad difícil de diagnosticar. Asimismo, bajo el diagnóstico de SMD se incluyen entidades con una evolución clínica muy variable, desde procesos indolentes con supervivencias esperadas de más de 10 años a cuadros más agresivos con una esperanza de vida de pocos meses. Dado que el tratamiento de los pacientes con SMD se indica en función a su riesgo, es de vital importancia una adecuada evaluación pronóstica. A pesar de los importantes avances en el conocimiento genético y molecular de los SMD, la citología óptica sigue siendo la piedra angular de su diagnóstico. En el primer trabajo de esta tesis se han evaluado las potenciales dificultades en el diagnóstico morfológico de los SMD según la clasificación OMS. Este estudio se diseñó con el objetivo de evaluar la variabilidad entre observadores a la hora de aplicar los criterios diagnósticos propuestos por la clasificación OMS 2008, definir potenciales dificultades y proponer estrategias de mejora. Se observó un grado de acuerdo moderado a la hora de establecer el subtipo OMS. Las principales discrepancias estaban relacionadas con la distinción entre displasia unilínea y multilínea. La concordancia también fue menor en aquellos pacientes con cifras de blastos cercanas a los umbrales que definen los grupos. En la revisión de la clasificación OMS de 2017 ha sido referenciado este trabajo. Los SMD con incremento de la serie eritroide (≥50% eritroblastos en la celularidad medular) no constituyen un subgrupo individualizado en la clasificación de la OMS. Estos SMD plantean el diagnóstico diferencial con la leucemia aguda mieloeritroide o eritroleucemia. En la elaboración de la clasificación OMS 2008 se produjo una falta de consenso en el comité de expertos a la hora de emitir una recomendación sobre cómo establecer el porcentaje de blastos en MO de aquellos pacientes con SMD e incremento de la serie eritroide, en base a la totalidad celular o en base al compartimento celular no eritroide. El segundo de los trabajos se evaluó si establecer el porcentaje de blastos de MO en base a la celularidad no eritroide tenía un impacto en la predicción del riesgo de los pacientes con SMD. En este estudio se analizaron las características clínico-patológicas de 465 pacientes con SMD con incremento de eritropoyesis, la serie más amplia de este grupo de SMD publicada hasta el momento. Asimismo se estudiaron 3227 pacientes con menos de 50% de eritroblastos diagnosticados en el mismo periodo, analizados como grupo control. Nuestro estudio demuestra que enumerar los blastos de la celularidad no eritroide mejora la evaluación pronóstica de todos los SMD, con y sin incremento de la serie eritroide. El estudio citogenético convencional presenta un importante valor diagnóstico y pronóstico en los SMD. Sin embargo, hasta en un 30% de los pacientes resulta no informativo debido a la obtención de un número insuficiente de metafases analizables. La técnica de Single Nucleotide Polymorphism Arrays (SNP-A), que sólo necesita extracción de ADN para su aplicación, podría resolver la falta de información genética en aquellos SMD en los que no se obtienen metafases en el estudio citogenético convencional. En el tercer trabajo, se estudió la aplicabilidad y utilidad de la técnica de SNP-arrays en pacientes con SMD en los que no se había conseguido un estudio citogenético convencional adecuado, y por tanto, carentes de una información indispensable para evaluar su riesgo. En base a nuestros resultados, las guías españolas para el diagnóstico y tratamiento de los SMD referencian nuestro trabajo en su recomendación de aplicar la técnica de SNP-arrays en aquellos pacientes en los que no se dispone de cultivo citogenético valorable.

[eng] The myelodysplastic syndromes (MDS) constitute a heterogeneous group of diseases grouped by several common features such as ineffective hematopoiesis and morphological dysplasia. In recent years, classification systems and prognostic indexes based on analytical, morphological and cytogenetic data have been developed. The heterogeneity in clinical presentation makes MDS a disease difficult to diagnose. Likewise, under the diagnosis of MDS, entities with a highly variable clinical evolution are included, ranging from indolent processes with expected survival of more than 10 years to more aggressive patients with a life expectancy of a few months. The treatment of patients with MDS is indicated is risk adapted, so an adequate prognostic evaluation is crucial. In the first work we evaluated potential difficulties in the morphological diagnosis of MDS according to the WHO classification and proposed improvement strategies. In the second study, we assessd whether establishing the percentage of blasts of MO based on non-erythroid cellularity have an impact on the risk prediction of patients with MDS. Finally, in the third work, we studied the applicability and usefulness of the SNP arrays technique in patients with MDS in whom an adequate conventional cytogenetic study had not been achieved, and therefore lacking essential information to evaluate their risk.