Modelos experimentales aplicados al estudio de la eficacia y la seguridad de los antipsicóticos

Abstract

[spa] La esquizofrenia es un trastorno psicótico grave con una prevalencia aproximada del 0,75% que se caracteriza por la presencia de síntomas positivos, negativos y déficits cognitivos. La enfermedad se inicia con una fase prodrómica donde los individuos presentan síntomas subclínicos que evidencian el deterioro funcional. El primer episodio psicótico (PEP) generalmente ocurre entre el final de la adolescencia y el principio de la edad adulta. Una vez diagnosticada sigue un curso fluctuante dando lugar a crisis psicóticas. En cuanto al tratamiento, los antipsicóticos son la única clase de fármacos con eficacia comprobada. No obstante, estos fármacos resultan ineficaces en el tratamiento de algunos de los síntomas de la enfermedad, como los síntomas negativos y los déficits cognitivos. Además, el uso de antipsicóticos conduce a la aparición de efectos adversos en algunos pacientes, entre los que destaca el síndrome metabólico. En la actualidad, no conocemos los mecanismos por los cuales algunos antipsicóticos inducen estas alteraciones metabólicas. Dado que el tratamiento actual con antipsicóticos presenta efectos secundarios y su efectividad se reduce al control de síntomas positivos, se están desarrollando nuevos fármacos. En base a la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia, el JNJ-46356479 (JNJ), un modulador alostérico positivo de los receptores metabotrópicos de glutamato de tipo 2, podría resultar eficaz en el tratamiento de este trastorno. La presente tesis doctoral tiene como objetivo profundizar en los mecanismos moleculares involucrados en la aparición del síndrome metabólico inducido por antipsicóticos con el fin último de identificar marcadores predictivos de este efecto adverso, así como evaluar la eficacia del JNJ en distintos modelos experimentales. En concreto, se pretende identificar los cambios de expresión génica en ratón inducidos por el tratamiento antipsicótico que nos permitan hallar procesos biológicos y potenciales genes candidatos relacionados con el desarrollo de alteraciones metabólicas. En cuanto a la eficacia, se busca valorar el efecto neuroprotector y la actividad antiapoptótica del JNJ, en comparación con clozapina, en una línea celular de neuroblastoma humano, así como, evaluar su capacidad para revertir las alteraciones neuropatológicas y cognitivo-conductuales en un modelo animal de esquizofrenia generado mediante la administración postnatal de ketamina. Los resultados obtenidos indican que los antipsicóticos modifican la expresión de diversos genes involucrados en la regulación de los procesos metabólicos y señalan a EP300 como un gen candidato de las anomalías metabólicas inducidas por estos fármacos. Por otra parte, el tratamiento con JNJ ha demostrado no ser neurotóxico y atenuar la apoptosis, particularmente la activación de caspasa-3 inducida por dopamina y glutamato, en la línea celular de neuroblastoma. Además, el tratamiento con JNJ, administrado en ratones durante la adultez o de forma precoz en etapas correspondientes a la fase prodrómica de la enfermedad, ha mejorado parcialmente los déficits neuropatológicos y los síntomas negativos y cognitivos, mostrando una mayor eficacia que el tratamiento con clozapina. En conclusión, EP300 y los genes implicados en su red de interacción podrían considerarse genes candidatos para futuros estudios farmacogenéticos del síndrome metabólico inducido por antipsicóticos. Por otro lado, el JNJ podría ser un tratamiento eficaz para la esquizofrenia, aunque serían necesarios más estudios.

[eng] Schizophrenia is a severe psychotic disorder with an approximate prevalence of 0.75% that is characterized by the presence of positive and negative symptoms and cognitive deficits. The disease begins with a prodromal phase where individuals present subclinical symptoms that show functional deterioration. The first psychotic episode (FPE) usually occurs between the end of adolescence and the beginning of adulthood. Once diagnosed, it follows a fluctuating course giving rise to psychotic crises. Regarding treatment, antipsychotics are the only class of drugs with proven efficacy. However, these drugs are ineffective in treating some of the symptoms of the disease, such as negative symptoms and cognitive deficits. In addition, the use of antipsychotics leads to the appearance of adverse effects in some patients, among which metabolic syndrome stands out. At present, we do not know the mechanisms by which some antipsychotics induce these metabolic alterations. Since current treatment with antipsychotics has side effects and its effectiveness is reduced to the control of positive symptoms, new drugs are being developed. Based on the glutamatergic hypothesis of schizophrenia, JNJ-46356479 (JNJ), a positive allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors type 2, could be effective in the treatment of this disorder. This doctoral thesis aims to delve into the molecular mechanisms involved in the appearance of metabolic syndrome induced by antipsychotics with the ultimate goal of identifying predictive markers of this adverse effect, as well as evaluating the efficacy of JNJ in different experimental models. Specifically, the aim is to identify changes in gene expression in mice induced by antipsychotic treatment that allow us to find biological processes and potential candidate genes related to the development of metabolic disorders. Regarding efficacy, the aim is to assess the neuroprotective effect and antiapoptotic activity of JNJ, compared to clozapine, in a human neuroblastoma cell line, as well as to evaluate its ability to reverse neuropathological and cognitive-behavioural alterations in an animal model of schizophrenia generated by postnatal administration of ketamine. The results obtained indicate that antipsychotics modify the expression of various genes involved in the regulation of metabolic processes and point to EP300 as a candidate gene for the metabolic abnormalities induced by these drugs. On the other hand, JNJ treatment has been shown to be non-neurotoxic and to attenuate apoptosis, particularly caspase-3 activation induced by dopamine and glutamate, in the neuroblastoma cell line. In addition, treatment with JNJ, administered to mice during adulthood or in early stages corresponding to the prodromal phase of the disease, has partially improved neuropathological deficits and negative and cognitive symptoms, showing greater efficacy than treatment with clozapine. In conclusion, EP300 and the genes involved in its interaction network could be considered candidate genes for future pharmacogenetic studies of metabolic syndrome induced by antipsychotics. On the other hand, JNJ could be an effective treatment for schizophrenia, although more studies are needed.