Síntesis industrializable de fármacos: de la búsqueda de procesos al estudio básico de reacciones

Abstract

[spa] En la industria farmacéutica es común buscar procesos alternativos de producción de fármacos comerciales o a punto de entrar en el mercado. En este trabajo, y en colaboración con Esteve Química S.A., se han buscado rutas sintéticas novedosas para dos fármacos de interés, aprobados en 2017 y 2018 respectivamente. La ruta planteada hacia el primero requería la construcción de un indazol y su acoplamiento con un bromuro de arilo. Se lograron estas transformaciones con rendimientos aceptables, disponiendo así de un anillo aromático unido al indazol y con un grupo funcional (en para) potencialmente transformable en aldehído bencílico. Dicha transformación se consiguió con peryodinano de Dess-Martin. La construcción estereoselectiva del anillo de piperidina presente en la molécula a partir del aldehído no fue posible y se abandonó el proyecto. El segundo es un dipéptido doblemente arilado (con restos piridínicos), y con un enlace amida en el extremo C-terminal. Esto nos permitió dividir la molécula en 5 fragmentos comercialmente disponibles y con la estereoquímica deseada. Aunque se buscaba una ruta convergente, no fue posible porque el ácido piroglutámico arilado epimerizaba en los intentos de unión con el otro aminoácido. Por su parte, la arilación de la clorofenilglicina presentó problemas debido a la poca estabilidad del material de partida y la pérdida total de la estereoquímica en la mayoría de las pruebas. Se ensayaron muchas condiciones hasta dar con unas en las que se obtenía producto por un mecanismo similar a una SNAr asistida por Pd. No obstante, este producto resultó totalmente inerte ante los intentos de condensación con el ácido piroglutámico. En conjunto, los resultados negativos obligaban a replantear el orden de la secuencia, pero no se realizaron más pruebas. Por otro lado, es común la aparición de impurezas durante la producción de fármacos. La detección de una impureza de difícil separación durante uno de los procesos de producción de un fármaco en Esteve Química condujo a la necesidad de sintetizar dicho subproducto. La impureza era supuestamente una tetrahidroisoquinolina bencilada, y se planteó su síntesis a partir de un intermedio avanzado. Tras varios intentos de alquilación y acilación fue evidente la necesidad de proteger previamente el nitrógeno para evitar reacciones secundarias. La bromación de la posición aromática deseada, seguida de una bencilación de tipo Negishi (optimizada posteriormente) permitieron la introducción del grupo bencilo. La desprotección del grupo amino presentó complicaciones, pero se pudo entregar cantidad suficiente del producto. Además, se consolidó la metodología de bencilación descubierta al extenderla a diferentes sustratos. Finalmente, se quiso profundizar en la síntesis de tetrahidroisoquinolinas presentes en productos como el Moexipril ya que se disponía de cierta experiencia en reacciones catalíticas de activación C−H por aminas primarias o iminas que podían conducir a estas estructuras. Se ha realizado un estudio extenso sobre coordinación y metalación de sustratos del tipo piridin-2-ilmetaniminas que actúan como ligandos bidentados, tanto con paladio como con platino. Los resultados demuestran la necesidad de la presencia de dos grupos alquilo en α al nitrógeno para obtener resultados positivos. Con paladio sólo se consiguió metalar una de las iminas ensayadas sin dos metilos en α. Con platino, en cambio, fueron tres. Se comprobó que cambios en el anillo de piridina podían favorecer mucho el proceso de metalación: utilizar picolina o quinolina incrementaba la reactividad de las iminas frente al metal. Los mejores resultados con platino lo sitúan como posible sustituto al paladio en reacciones catalíticas que no funcionaron anteriormente.

[eng] This work began with the search for new synthetic approaches to two drugs of interest in collaboration with Esteve Química S.A. The indazol moiety of the first drug was constructed in five steps, and its N2-arylation was performed with several compounds. However, it was not possible to form the chiral piperidine ring, and the project was abandoned. The retrosynthetic analysis of the second drug allowed the division of the molecule into five commercially available building blocks. The two amino acids bore the desired stereochemistry. The N-arylation of the pyroglutamic acid scaffold was achieved without many complications, whereas the N-arylation of the other amino acid required an extensive screening of conditions. Since we could not form the dipeptide and reach the final product, the whole synthetic path needed revision. We decided to move on to the next project, which concerned the synthesis of an impurity found during the industrial synthesis of a different molecule. After protecting the amino group of the tetrahydroisoquinoline moiety, bromination of the desired aromatic position was performed. The benzylation was achieved through a microwave-assisted Negishi reaction, accomplishing the main objective of the chapter. Later, we carried out an optimisation of this process and checked the scope of the conditions by testing several aryl bromides. Previous works in our group led to the construction of tetrahydroisoquinoline rings through C−H activation. However, some structural limitations were found such as the necessity of two alkyl substituents next to the amino directing group. We have performed a study of the coordination and metallation process of imines with palladium and platinum. Using imines containing nitrogenated heterocycles that could act as bidentate ligands, the objective was to enhance the metallation reaction to overcome the structural limitations. Thus, the knowledge acquired could be used in the future to develop a new catalytic process towards the formation of tetrahydroisoquinolines. Besides obtaining four metallacycles without two alkyl groups adjacent to the nitrogen, we found out that picoline and quinoline were more reactive than pyridine.