Aging impacts epidermal and dermal cell interaction

Abstract

[eng] Aging can be defined as a decline or loss of adaptation during the increase of age, caused by a progressive deterioration of functions and integrity. This occurs in tissues such as the skin, which presents deep structural and functional changes during aging. However, the precise alterations occurring in each skin compartment, as well as their origin and characteristics are still not completely understood. We show that there is a predominant increase in IL-17-expressing lymphoid cells in the aged dermis. These excessive IL-17 levels are key in the development of a chronic inflammatory context, as well as in the development of age-associated traits in the skin. Surprisingly, neutralizing IL-17 activity in vivo significantly delayed the appearance of age-related skin characteristics, such as the increase in cornified layer thickness, inefficient wound healing, deteriorated barrier regeneration, and delayed hair follicle cycling. Besides, we also describe a functional interaction between YAP, a downstream effector of the Hippo pathway crucial for mechanotransduction processes, and BMAL1, the main transcription factor of the circadian clock machinery. Here, we show that there is an increase in YAP activity in aged epidermal cells, which correlates with a stiffness increase in their niche. Also, we describe that YAP and BMAL1 bind to adjacent genomic locations on the same genes. In aged epidermal cells, these genes mainly present pro-inflammatory functions and a rhythmic pattern of expression. Our results demonstrate that chronic inflammation in aged skin can be ameliorated by targeting IL-17 signaling. Also, our data indicates that mechanical changes in the aged skin impact the rhythmicity of genes in the epidermis, and generates a link between these two pathways. Altogether, our findings provide new insights into different aspects of skin aging, which could contribute in the search for new strategies for anti- aging therapies.

[spa] El envejecimiento se define como un declive o pérdida de la capacidad de adaptación a cambios a lo largo del tiempo, causando un deterioro progresivo de integridad y funciones. Esto sucede en tejidos como la piel, que presenta cambios estructurales y funcionales profundos al envejecer. Sin embargo, aún se desconocen gran parte de las alteraciones específicas que ocurren en cada capa de la piel, al igual que su origen y características. Hemos descrito un incremento en el número de células linfoides que expresan IL-17 en la dermis envejecida. Este incremento es clave en el desarrollo de la inflamación crónica y en el deterioro de las funciones de la piel al envejecer. Sorprendentemente, la neutralización de la actividad de IL-17 in vivo retrasó significativamente la aparición de propiedades típicas de la piel envejecida, como el incremento en grosor de la capa cornificada, el deterioro en el proceso de curación de heridas y de la regeneración de la barrera, al igual que el retraso en la entrada en fase de crecimiento del folículo piloso. Aparte, describimos una hasta ahora desconocida interacción entre YAP, un efector de la cascada de señalización Hippo e importante para procesos de mecanotransducción, y BMAL1, un factor de transcripción crítico de la maquinaria del reloj circadiano. Además, mostramos un incremento en la actividad de YAP en células envejecidas de la epidermis, que correlaciona con un aumento en la rigidez de su nicho. También observamos que YAP y BMAL1 se unen a las mismas regiones en el genoma. Esto incluye la unión a genes con funciones pro-inflamatorias y comportamiento circadiano específicamente en células envejecidas de la epidermis. Nuestros resultados demuestran que la inflamación crónica que existe en la piel envejecida se puede disminuir bloqueando de la actividad de IL-17. También, nuestros datos indican que los cambios mecánicos que ocurren en la piel al envejecer tienen un impacto sobre la expresión de

forma oscilatoria de los genes en la epidermis. Con esto, hemos descrito un vínculo entre los procesos de mecanotransducción y el reloj circadiano. Finalmente, nuestros hallazgos proporcionan nuevas ideas y perspectivas a distintos aspectos del proceso de envejecimiento en la piel, que podrían contribuir en la búsqueda de nuevas estrategias para terapias anti-envejecimiento.