El déficit cognitivo y la enfermedad de Alzheimer en presencia de alteraciones metabólicas: Estudio in vivo de una nueva diana terapéutica y de la estrategia multidiana para el tratamiento de estas condiciones

Abstract

[spa] La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia más común. En los últimos años su prevalencia se ha incrementado preocupantemente, considerándose la epidemia del siglo XXI. Hasta ahora solo se han conseguido desarrollar fármacos capaces de retrasar el avance de la enfermedad, pero ninguno de ellos ha sido capaz de curarla. Esto podría deberse a que la patofisiología de la EA comienza décadas antes de que aparezcan los síntomas clínicos, por lo que la intervención terapéutica en la fase de demencia es demasiado tardía. Por otro lado, diferentes estudios han relacionado el consumo de una dieta rica en grasa, la cual puede llevar a obesidad y a diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), con un mayor riesgo de desarrollar EA. Sin embargo, las vías moleculares que relacionan ambas patologías todavía no han sido descritas completamente, necesitándose nuevas investigaciones sobre posibles mecanismos que relacionen las alteraciones metabólicas y las cognitivas. Por ello, el primer estudio de esta tesis estuvo centrado en conocer el papel del receptor PPARβ/δ en el desarrollo del déficit cognitivo y las consecuencias de su asociación con una dieta rica en grasa, pudiendo representar una interesante diana para el control de la EA antes de su aparición. Este estudio se llevó a cabo en ratones PPARβ/δ-/- de seis meses de edad alimentados con una dieta rica en grasa. En él, se demostró que estos ratones presentaban una disminución del número de espinas dendríticas y marcadores sinápticos, hechos que fueron acompañados por la alteración de la memoria. Además, también se observó un aumento de la activación astrocítica y microglial, junto con un aumento de biomarcadores neuroinflamatorios. Asimismo, este estudio mostró una alteración de la vía del receptor de la insulina a nivel hipocampal. Interesantemente, mientras que algunas alteraciones causadas por la falta del receptor PPARβ/δ no se vieron afectadas por la alimentación con la dieta rica en grasa, otras sufrieron una exacerbación o necesitaron la combinación de ambos factores. Por otro lado, la EA se caracteriza por su carácter multifactorial en la que numerosas vías moleculares se ven afectadas. Por este motivo, el desarrollo de moléculas multidiana está tomando más protagonismo, y en la segunda parte de la presente tesis se estudió el fármaco multidiana rheina-huprina (RHE-HUP), inhibidor de la acetilcolinesterasa (AchE) y de la agregación de Tau, como posible tratamiento de la EA exacerbada por una dieta rica en grasa. En este trabajo, la inyección intraperitoneal de esta molécula a ratones hembra APP/PS1 de seis meses de edad alimentados con una dieta rica en grasa redujo los principales eventos característicos de la EA, incluyendo la hiperfosforilación de Tau, los niveles de Aβ42 y la formación de placas. Todo ello fue acompañado de un aumento de diferentes proteínas sinápticas y factores neurotróficos y de un incremento del número de espinas dendríticas, lo que resultó en una mejora de la memoria. Es de destacar que la mejora observada en este modelo puede ser atribuida directamente a una regulación a nivel central, ya que no se observaron modificaciones de las alteraciones periféricas originadas por la dieta rica en grasa. En resumen, esta tesis doctoral demuestra que la falta del receptor PPARβ/δ a nivel cerebral constituye no solo un nuevo factor de riesgo para la pérdida cognitiva en desórdenes neurológicos, sino que también se trata de una proteína clave dirigida a las vías fundamentales que conducen al deterioro de la memoria y a la EA, y que el fármaco RHE-HUP es un posible candidato para el tratamiento de la EA, incluso en presencia de alteraciones metabólicas, gracias al efecto observado en la mejora de algunos de los eventos neuropatológicos más importantes de esta enfermedad.

[eng] Alzheimer's disease (AD) is the most common type of dementia. So far, none of the developed molecules have been able to stop the disease since the pathophysiology of AD begins decades before clinical symptoms appear, being the therapeutic intervention in the dementia phase too late. Different studies have linked the consumption of a high-fat diet (HFD) and type 2 diabetes mellitus (T2DM) with an increased risk of developing AD. However, the molecular pathways connecting both pathologies have not yet been fully described, and further research is needed on mechanisms linking metabolic and cognitive alterations. Therefore, the first study of this work was focused on the role of the PPARβ/δ receptor as a possible link between these alterations, which could represent an interesting target for the control of AD before its onset. It was observed that PPARβ/δ-/- mice presented a decrease in the number of dendritic spines and synaptic markers, accompanied by memory impairment. In addition, an increase in astrocytic and microglial activation was detected, along with an increase in neuroinflammatory biomarkers. This study also showed an alteration of the insulin receptor pathway at the hippocampal level. Interestingly, while some alterations caused by the lack of PPARβ/δ were not affected by feeding HFD, others were exacerbated or required the combination of both factors. On the other hand, AD is a multifactorial disease. For this reason, the development of multi-target compounds is becoming increasingly important, and in the second part of this thesis the multi-target drug rhein-huprine (RHE-HUP), an inhibitor of acetylcholinesterase (AchE) and Tau aggregation, was studied as a possible treatment for AD exacerbated by a HFD. In this work, intraperitoneal injection of this molecule to 6-month-old female APP/PS1 mice reduced the main hallmarks of AD, including Tau hyperphosphorylation, Aβ42 levels and plaque formation. This was accompanied by an increase in different synaptic proteins and neurotrophic factors, and in the number of dendritic spines, resulting in memory improvement. In conclusion, this thesis demonstrates that the lack of the PPARβ/δ receptor constitutes not only a new risk factor for cognitive loss in neurological disorders, but also its role as a molecule targeting key pathways leading to memory impairment and AD. In addition, the present work also shows the role of RHE-HUP as a possible candidate for the treatment of AD, even in the presence of metabolic alterations.