Antibody signatures in Plasmodium falciparum and helminth infections: immune deviation, serological diagnosis and vaccine responses

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Some of the infectious agents that affect the largest proportion of the world population are Plasmodium falciparum and helminths such as soil-transmitted helminths (STH) and Schistosoma spp. The geographical distribution of these parasites has a great overlap, particularly in sub-Saharan Africa. This implies that coinfections with both types of parasites are very frequent. Control and, ultimately, elimination of these infections entails a coordination of efforts directed at several fronts, such as appropriate diagnosis and the development of effective vaccines that prevent these infections in first place. To achieve this, one of the key elements is to understand natural and protective immune responses to infectious diseases and the factors that deviate them. Antibodies play a central role in immunity to infectious diseases and vaccines. They provide valuable insights into historical exposure, current status and prospective susceptibility to infection and disease. Therefore, by studying antibody responses to these infections and to vaccines we can identify beneficial mechanisms to potentiate and negative ones to avoid. In this endeavor, it is crucial to consider the possible interference between organisms with different immunological requirements, such as P. falciparum and helminths, whether it is during current coinfections or as a result of repeated exposure. As an intracellular pathogen, the protective immune responses to P. falciparum are characterized initially by inflammatory cytokines with a type 1 helper T cell (TH1) profile and production of antibodies with cytophilic properties, mainly immunoglobulin (Ig) G1 and IgG3. In contrast, non-cytophilic IgG2 and IgG4 have been mainly associated with risk. In the case of helminths, the prototypical protective immune response is characterized by type 2 helper T cell (TH2) cytokines and the production of IgE antibodies. However, helminths have potent immunomodulatory effects, resulting in a switch to a regulatory helper T cell (TREG) phenotype, as evidenced by the dominance of regulatory cytokines in chronic infections and characterized by the production of IgG4. This regulatory response dampens TH1 and TH2 responses and it is thought to affect not only helminth but also bystander antigens and infections.

HYPOTHESES: The primary hypothesis of this doctoral thesis is that immune deviation phenomena alter the quantity and quality of antibody responses, impacting naturally acquired immunity (NAI) to pathogens and the response to vaccines. Immune deviation might be caused by past exposure to and current coinfections with pathogens that induce different types of immune responses, such as P. falciparum and helminths. The secondary hypothesis is that antibody responses to parasite antigens are useful biomarkers for diagnosis and for

measuring exposure in the context of infection surveillance, control and elimination strategies for parasites of global health importance.

OBJECTIVES: The primary objective of this doctoral thesis is to characterize the phenomenon of immune deviation in terms of antibody responses in the context of past exposure and current coinfection with P. falciparum and helminths, and in the response to the RTS,S/AS01E malaria vaccine. The secondary objective is to evaluate the performance of P. falciparum- and helminth-specific IgG serology and total IgE responses as diagnostic and exposure markers.

[spa] INTRODUCCIÓN: Algunos de los agentes infecciosos que afectan a la mayor proporción de la población mundial son Plasmodium falciparum y los helmintos como los helmintos transmitidos por el suelo (STH, por sus siglas en inglés) y Schistosoma spp. La distribución geográfica de estos parásitos tiene una gran superposición, particularmente en África subsahariana, lo cual hace que las coinfecciones con ambos tipos de parásitos sean muy frecuentes. El control y, en última instancia, la eliminación de estas infecciones conlleva una coordinación de esfuerzos dirigidos a varios frentes, como el diagnóstico adecuado y el desarrollo de vacunas eficaces que prevengan estas infecciones en primer lugar. Para lograrlo, uno de los elementos clave es comprender las respuestas inmunitarias naturales y protectoras frente a las enfermedades infecciosas y los factores que las desvían. Los anticuerpos juegan un papel central en la inmunidad a las enfermedades infecciosas y las vacunas. Proporcionan información valiosa sobre la exposición histórica, el estado actual y la susceptibilidad a prospectivas infecciones y enfermedades. Por lo tanto, al estudiar las respuestas de anticuerpos a estas infecciones y a las vacunas podemos identificar mecanismos beneficiosos a potenciar y negativos a evitar. En este esfuerzo, es crucial considerar la posible interferencia entre organismos con diferentes requisitos inmunológicos, como P. falciparum y helmintos, ya sea durante las coinfecciones actuales o como resultado de exposiciones repetidas. Como patógeno intracelular, las respuestas inmunitarias protectoras frente a P. falciparum se caracterizan inicialmente por citocinas inflamatorias con perfil de linfocitos T auxiliares tipo 1 (TH1) y la producción de anticuerpos con propiedades citofílicas, principalmente inmunoglobulina (Ig) G1 e IgG3. Por el contrario, las IgG2 e IgG4 no citofílicas se han asociado principalmente con el riesgo. En el caso de los helmintos, la respuesta inmunitaria protectora prototípica se caracteriza por citocinas de células T auxiliares de tipo 2 (TH2) y la producción de anticuerpos IgE. Sin embargo, los helmintos tienen potentes efectos inmunomoduladores, lo que resulta en un cambio a un fenotipo de células T auxiliares reguladoras (TREG), como lo demuestra el predominio de las citocinas reguladoras en infecciones crónicas y la producción de IgG4. Esta respuesta reguladora atenúa las respuestas TH1 y TH2 y se cree que afecta no solo a los antígenos de helmintos sino también a los de otras infecciones. HIPÓTESIS: La hipótesis principal de esta tesis doctoral es que los fenómenos de desviación inmunitaria alteran la cantidad y calidad de las respuestas de anticuerpos, afectando la inmunidad naturalmente adquirida (NAI, por sus siglas en ingés) a patógenos y la respuesta a vacunas. La desviación inmunitaria puede deberse a la exposición previa y a las coinfecciones actuales con patógenos que inducen diferentes tipos de respuestas inmunitarias, como P. falciparum y helmintos. La hipótesis secundaria es que las respuestas de anticuerpos a antígenos de parásitos son biomarcadores útiles para el diagnóstico y para medir la exposición en el contexto de la medicina del viajero y las estrategias de control y eliminación de enfermedades para parásitos de importancia para la salud mundial. OBJETIVOS: El objetivo principal de esta tesis doctoral es caracterizar el fenómeno de la desviación inmunitaria en términos de respuestas de anticuerpos en el contexto de exposición pasada y coinfección actual por P. falciparum y helmintos, y en la respuesta a la vacuna antipalúdica RTS,S/AS01E. El objetivo secundario es evaluar el rendimiento de la serología de IgG específica contra P. falciparum y helmintos y las respuestas de IgE total como marcadores de diagnóstico y exposición.