Contribució a l'Estudi dels Receptors de Serotonina. Molècules Basades en Indens i Indans

Abstract

[spa] El punt de partida de la present Tesi Doctoral se situa entorn a l'estudi d'estructures basades en (Z)-estilbens: disseny, síntesi i examen de quimioteques dirigides a l'obtenció de nous compostos bioactius a nivell de sistema nerviós central (SNC), en el marc d'una col·laboració amb la indústria farmacèutica. Així, el projecte es va iniciar amb una recerca bibliogràfica per la selecció del scaffold, la qual ens posà de manifest com els (Z)-arilmetilidenindens constituïen un conjunt de compostos amb diferents perfils farmacològics. Valorant aquests antecedents, la dificultat radicava en l'elecció de l'estructura prototipus. Els (Z) arilmetilidenindens podien ésser un inici ja que el fragment estructural cis estilbè s'integra en el scaffold. A més, la química de sistemes basats en indens i l'estudi de les seves propietats biològiques estaven menys explorats que la d'altres famílies de compostos, la qual cosa permetria desenvolupar temes específics d'investigació amb probabilitat raonable d'èxit. Concretament, se sintetitzaren els cis-indens I i les seves formes reduïdes II, basats en una selecció estructural, a partir de les indolilsulfonamides per substitució de l'indol per l'indè, i que incorporaven el grup sulfonamido en la posició 5. L'accés a les indenilsulfonamides II es portà a terme inicialment mitjançant una via específica, de cinc etapes, on els àcids (sulfonilamino)indenilacètics eren els intermedis claus, els quals es prepararen, després d'examinar diferents alternatives sintètiques, per reacció aldòlica. Els assajos d'afinitats pel receptor 5-HT6 mostraren valors diferents, sent moderats pels compostos I i augmentant de forma important per les indenilsulfonamides II. A més, cal destacar la funcionalitat agonista d'aquests derivats, ja que en els darrers anys, la majoria de lligands descoberts per aquest receptor havien estat identificats com antagonistes. Per aquesta raó, i tenint en compte que els canvis responsables de l'augment d'afinitat enfront el receptor 5-HT6 venien limitats per la química de l'indè, ens plantejàrem la síntesi d'altres estructures mitjançant una ruta més general de quatre etapes, on la sulfonilació es duia en la darrera etapa, sent les inden-5-amines els precursors de nous lligands II diversificats en la posició 5. Les noves indenilsulfonamides II exhibiren afinitats variables pel receptor 5 HT6, destacant dos compostos que s'identificaren com a potents agonistes selectius amb excel·lents perfils farmacològics in vitro (Ki ≥ 4,5 nM). Alhora, s'ha estudiat la influència de la cadena N,N-dimetilaminoetil de la posició 3 sobre l'indè, amb a la preparació d'indenilsulfonamides restringides III i derivats simplificats, en base als requeriments estructurals establerts prèviament per augmentar l'afinitat dels lligands pel receptor 5 HT6. La síntesi d'aquests compostos es portà a terme mitjançant una via de tres etapes, a partir de les indanones convenientment substituïdes per preparar les indenamines precursores, aplicant la reacció aldòlica anteriorment emprada, adaptada a les lactames. Aquestes indenilsulfonamides restringides III exhibiren elevades afinitats pel receptor 5-HT6 actuant com antagonistes, tot i que amb potències moderades a nivell micromolar. D'altra banda, l'absència de la amina bàsica en els compostos estructuralment simplicats no implicava pèrdua d'afinitat, indicant com els grups N,N aminoetil o l'amina restringida sobre la posició 3 de l'indè no eren necessàris per mantenir l'afinitat pel receptor. Finalment, també s'ha portat a terme el canvi de la cadena aminoetílica per un grup guanilhidrazona rígid, que ens ha permès la identificació de les indanilguanilhidrazones sulfonamides IV com a potents i selectius antagonistes del receptor 5-HT6 amb elevades afinitats, a nivell nanomolar. Aquest conjunt de nous lligands basats en indens podrien ser útils eines d'elucidació d'aspectes funcionals i usos terapèutics d'altres lligands del receptor 5-HT6 en el tractament de malalties del SNC tals com l'ansietat, depressió o altres desordres mentals. Així, com l'interès que representen els agonistes enfront alteracions alimentàries tals com l'obesitat o la bulímia.

[eng] The background of this thesis is the study of structures based on (Z)-stilbenes: design, synthesis and testing of libraries designed to obtain new bioactive compounds in central nervous system, in collaboration with the pharmaceutical industry. So the structure proptotype, the (Z)-arylmethylideneindenes were chosen as the structural fragment cis-stilbenes integrated into the scaffold could form a set of compounds with different pharmacological profiles. In addition, chemical-based systems indenes such as I and the study of their biological properties were less explored than other families of compounds, which permit the development of specific topics of research with responsible likelihood of success. By developing an indole-to-indene core change, we have synthesized the cis indenes I and their reduced forms II, which incorporate the sulfonamido group in 5 position. These compounds have presented affinity for serotonin 5-HT6 receptor (Ki ≥ 20 nM). The novel indenylsulfonamides II exhibited variable binding affinities for the 5-HT6 receptor and the in vitro profiles of the most active compounds revealed them to be selective 5 HT6 receptor agonists in the low-nanomolar range (Ki ≥ 4.5 nM). Moreover, we have studied the influence of the N,N-dimethylaminoethyl side chain on the indene 3-position. Preparation of a few examples of ring-constrained III type indenylsulfonamides and the structurally simplified counterparts, based on previously established structural requirements for enhancing the affinity of indene based ligands towards the 5-HT6 receptor, gave access compounds which exhibited a high binding affinity and functioned as antagonists, although with moderate potency at the micromolar level. Finally, changing the N,N-(dimethylamino)ethyl side chain for a conformationally rigid guanylhydrazone moiety on the indene 3 position led to the identification of novel indanylguanylhydrazone sulfonamides IV with excellent binding affinities and an antagonistic response at the 5-HT6 receptor in the nanomolar range. The ensemble of indene-based frameworks constituted by the (aminoethyl)indenylsulfonamide agonists II, the conformationally rigid antagonists III and the structurally simplified counterparts, as well as the indanylsulfonamide guanylhydrazone antagonists IV (see Figure 1) resulted in a range of compounds which may be useful biological tools for the fundamental understanding of the 5-HT6 receptor.