Estudi de l’evolució de l’envolta del VIH-1 en pacients infectats sotmesos a vacunació terapèutica amb virus autòleg inactivat

Abstract

[cat] La infecció pel virus de la immunodeficiència humana (VIH) constitueix una de les epidèmies més importants actualment. El VIH es caracteritza per la seva elevada variabilitat genètica al llarg de la seva història natural. Les múltiples variants existents dins del mateix hoste, el que es coneix com quasiespècies, constitueixen una font d'adaptabilitat del virus, ja que permeten la disponibilitat d'una variant d'escapament davant una possible pressió selectiva en l'ambient (resposta immune, fàrmacs antiretrovirals, etc) . Malgrat els grans avenços en el desenvolupament de tractaments eficaços, actualment no ha estat possible l'eradicació de la infecció. El tractament antiretroviral de gran activitat (TARGA) ha disminuït significativament la morbi-mortalitat associada a la infecció pel VIH, però, no aconsegueix l'eliminació del virus. Conseqüència directa d'això és que, en suspendre'l, el virus reapareix en sang perifèrica, i caldrà mantenir el tractament de per vida, amb els seus costos tant a nivell d'efectes secundaris com econòmics. Davant aquesta situació, ha estat necessari el disseny de teràpies alternatives com les teràpies immunomediades (interrupcions estructurades del tractament o vacunes terapèutiques), enfocades a estimular el sistema immunològic del pacient per poder suspendre el TARGA de forma definitiva o, almenys, durant períodes variables de temps. Avui en dia no es coneixen amb exactitud els efectes que pugui tenir la variabilitat del VIH en les teràpies immunomediades, i l'interès del nostre estudi parteix d'aquesta premissa. Per això, l'objectiu d'aquesta tesi és analitzar, per primera vegada, l'evolució del virus en pacients sotmesos a vacunació terapèutica (en el nostre cas, una vacuna terapèutica de cèl•lules dendrítiques polsades amb el virus autòleg inactivat per calor).

[spa] La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) constituye una de las epidemias más importantes actualmente. El VIH se caracteriza por su elevada variabilidad genética a lo largo de su historia natural. Las múltiples variantes existentes dentro del mismo huésped, lo que se conoce como cuasiespecie, constituyen una fuente de adaptabilidad del virus, pues permiten la disponibilidad de una variante de escape frente una posible presión selectiva en el ambiente (respuesta inmune, fármacos antiretrovirales, etc). A pesar de los grandes avances en el desarrollo de tratamientos eficaces, actualmente no ha sido posible la erradicación de la infección. El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha disminuido significativamente la morbi-mortalidad asociada a la infección por el VIH, no obstante, no consigue la eliminación del virus. Consecuencia directa de ello es que, al suspenderlo, el virus reaparece en sangre periférica, siendo necesario mantener el tratamiento de por vida, con sus costes tanto a nivel de efectos secundarios como económicos. Frente esta situación, ha sido necesario el diseño de terapias alternativas como las terapias inmunomediadas (interrupciones estructuradas del tratamiento o vacunas terapéuticas), enfocadas a estimular el sistema inmunológico del paciente para poder suspender el TARGA de forma definitiva o, al menos, durante períodos variables de tiempo. Hoy en día no se conocen con exactitud los efectos que pueda tener la variabilidad del VIH en las terapias inmunomediadas, y el interés de nuestro estudio parte de esta premisa. Por ello, el objetivo de esta tesis es analizar, por primera vez, la evolución del virus en pacientes sometidos a vacunación terapéutica (en nuestro caso, una vacuna terapéutica de células dendríticas pulsadas con el virus autólogo inactivado por calor).

[eng] Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection is one of the largest epidemics today. HIV is characterized by high genetic variability throughout its natural history. Multiple variants exist within the same host, which is known as quasispecies. These quasispecies are a source of adaptability of the virus, and allow the availability of alternative escape variants against a possible selective pressure in the environment (immune response, antiretroviral drugs, etc). Despite the great advances in the development of effective treatments, now has not been possible to eradicate the infection. Antiretroviral therapy (HAART) has significantly decreased morbidity and mortality associated with HIV infection, however, it fails to eliminate the virus. Direct consequence is that, when HAART is stopped, virus rebound in peripheral blood, being necessary to maintain treatment for life, with its costs both in terms of side effects and economic burden. Facing this situation, it has been necessary to design alternative therapies such as immune-mediated therapies (structured treatment interruptions or therapeutic vaccines), aimed to stimulate the patient's immune system to permanently remove HAART or, at least, for varying periods of time. Today, effects of the variability of HIV in immune-mediated therapies are not exactly known , and the interest of our study is based on this premise. Therefore, the objective of this thesis is to analyze, for the first time, the evolution of HIV in patients undergoing therapeutic vaccination (in our case, a therapeutic vaccine based on dendritic cells pulsed with autologous heat-inactivated virus).