Estudi de l'estat mutacional dels gens de les immunoglobulines i heterogeneïtat clínico biològica del linfoma de les cèl•lules del mantell

Abstract

[cat] El limfoma de cèl•lules del mantell (LCM) és una neoplàsia heterogènia en relació a les característiques clíniques, biològiques i moleculars que presenten els pacients. La morfologia, l’immunofenotip i el genotip no són suficients per explicar aquesta gran diversitat. Encara que es considera una neoplàsia agressiva alguns pacients segueixen un curs clínic indolent sense la necessitat de tractament en el moment del diagnòstic i presenten una supervivència llarga.

Els resultats d’aquesta tesi demostren que els LCM amb elevada càrrega mutacional en els gens de les immunoglobulines (IGHV)(<97% d’identitat amb la línia germinal) utilitzen preferencialment certes famílies de gens IGHV, suggerint la presència de processos de selecció antigènica com a mecanisme de patogènesi d’aquesta neoplàsia i donant importància a la caracterització del receptor de les cèl•lules B (BCR).

Els LCM amb gens IGHV mutats (M-LCM) presenten una menor complexitat genòmica, són preferencialment negatius per a l’expressió del factor de transcripció SOX11 i presenten afectació ganglionar amb més freqüència que els casos sense mutacions (U-LCM). Per altra banda, el perfil d’expressió gènica entre casos amb i sense mutacions en els gens IGHV, també mostra expressió diferencial de programes cel•lulars relacionats amb poblacions de cèl•lules B normals incidint amb la ontogènia d’ambdós grups. El perfil d’expressió de microRNAs també permet diferenciar entre dos grups de pacients amb diferent supervivència, reforçant la idea de la presència de dos subgrups que pertanyen a una mateixa entitat.

La identificació i la correcte identificació d’aquests pacients de limfoma de cèl•lules del mantell són rellevants per al posterior maneig i tractament dels mateixos.

[eng] Mantle cell lymphoma is a malignant and heterogeneous disease regarding the clinical, biological and molecular characteristics presented by patients, all of them with the translocation t(11;14) and CCND1 overexpression. Although is considered an aggressive neoplasm some patients follow and indolent clinical course without treatment at the time of diagnosis and long survival. The results of this studies demonstrate that LCM with high mutational load in the immunoglobulins genes (IGHV) (<97% of identity with the germ line) use preferentially specific IGHV gene families, suggesting the presence of antigenic selection process as a mechanism of pathogenesis of this neoplasm and giving importance to the characterization of the B cell receptor. The LCM cases with IGHV mutated genes (M-LCM) present less genomic complexity are preferentially negative for the expression of the transcriptor factor SOX11 and also present lymphadenopathies more frequently compared with the IGHV unmutated cases (U-LCM). Furthermore, the gene expression profile between cases with and without IGHV mutations also shows differential expression of cellular programs related to normal B cell populations maybe related with the ontogeny for both groups. The expression profile of microRNAs also differentiates between two groups of patients with different survival and other molecular characteristics, reinforcing the idea of the presence of two subgroups that belong to the same entity. The correct identification and classification of these patients are relevant for subsequent handling and treatment of the patients.