Análisis de procedimientos para la evaluación de medicamentos: Bioequivalencia y Farmacogenética.

Abstract

[spa] La incorporación en el mercado farmacéutico de los llamados medicamentos genéricos ha generado una problemática compleja que afecta un gran rango de entidades comenzando por el ámbito de la salud pública hasta llegar a la propia industria farmacéutica. Cuando el período de patente de un fármaco está próximo a expirar, el laboratorio farmacéutico que desarrolló la marca registrada de este producto comúnmente designado como "innovador" o de "referencia" (R) puede intentar desarrollar una nueva formulación o forma farmacéutica, con el mismo principio activo para extender su marca de exclusividad. Paralelamente, otros laboratorios pueden intentar desarrollar marcas genéricas que contienen el mismo principio activo que el producto innovador, formulación de prueba (P). Un tratamiento efectuado con un genérico tiene un coste indudablemente inferior a un medicamento de marca (el mismo principio activo y forma farmacéutica), y esta diferencia se debe principalmente a que el medicamento de marca refleja el costo de la gran inversión para desarrollarlo (estudios clínicos de eficacia y seguridad) que a diferencia del medicamento genérico no lo precisan. Para poder realizar una comparación de estos dos tipos de medicamentos e investigar si son intercambiables se recurre a la "biodisponibilidad" (BD) y "bioequivalencia promedio" (BE). (Zapater et al., 1999). La BE de medicamentos constituye un área en continuo desarrollo. Es una problemática que presenta algunas complejidades, lo que ha generado la necesidad de continuar realizando investigaciones para mejorar entre otros aspectos tan trascendentales como los diseños experimentales y las metodologías estadísticas asociadas a estos diseños. En especial abordaremos el caso de las drogas de alta variabilidad, que constituyen un gran problema para su evaluación en la actualidad. Los objetivos planteados en esta tesis doctoral son los siguientes: a.- Conocer, describir y analizar algunos factores que afectan la evaluación de la bioequivalencia promedio en drogas de alta variabilidad. b.- Describir y aplicar las metodologías clásicas y las más actuales utilizadas en la determinación de la bioequivalencia promedio relacionadas con las drogas de alta variabilidad. c.- Conocer, describir y analizar cómo el carryover asociado a diseños crossover impacta el análisis de la bioequivalencia promedio. d.- Conocer y analizar como el tamaño de muestra de un crossover de y la variabilidad de la droga evaluada afectan la evaluación de la bioequivalencia promedio, tanto en ausencia y presencia de carryover. e.- Describir la problemática asociada al cálculo del factor de similitud en la comparación de dos perfiles de disolución en su aplicación práctica a la bioequivalencia in vitro. f.- Describir los conceptos principales asociados a la Farmacogenética para comprender mejor la complejidad de este tipo de estudios. g.- Crear una base de datos con información de estudios farmacogenéticos efectuados con polimorfismos de nucleótido único (SNP) y variables dicotómicas. h.- Revisar y analizar la base de datos en términos del diseño, aspectos metodológicos y resultados, que pueden influir en el resultado final de un estudio de Farmacogenética. Estos objetivos han dado lugar a una serie de investigaciones, cuyos resultados están plasmados en una serie de artículos citados a continuación: [1] Jordi Ocaña, Ma. Pilar Sánchez O, Alex Sánchez, Josep L. Carrasco J. "On Equivalence and Bioequivalence Testing". 2008. SORT. 32(2):151-176. Con este artículo se han cumplido los objetivos a y b. [2] Ma. Pilar Sánchez O, Carolina Gómez G, Josep L. Carrasco J, Jordi Ocaña, Carlos Von Plessing R, C. Gloria Godoy M, Rolando Reinbach H, Ricardo Godoy R. "Evaluating Average Bioequivalence using methods for high variability drugs: A case study". International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2008, 46(10):527-537, cumpliendo así con los objetivos propuestos a y b. [3] Ma. Pilar Sánchez O, Jordi Ocaña, Josep Lluís Carrasco. "The Effect of Variability and Carryover on Average Bioequivalence Assessment: A Simulation Study". Enviada "minor revision" a Pharmaceutical Statistics, Octubre 2009. Con este artículo se han cumplido los objetivos definidos en c y d. [4] Albert Cobos, Ma. Pilar Sánchez, Jaume Aguado, Josep L Carrasco. "A systematic review on the methods used in pharmacogenetic studies with binary assessment of treatment response." Enviado a Pharmacogenetics and Genomics, Noviembre de 2009, para verificar los objetivos f, g y h. [5] Jordi Ocaña, Gloria Frutos, Ma. Pilar Sánchez O. "Using the similarity factor f2 in practice. A critical revision and suggestions for its standard error estimation". Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, 2009, 99(1):49-56, cumpliendo de esta forma con el objetivo e de la presente tesis.