Genes candidatos para la comorbilidad entre trastornos de ansiedad y trastornos adictivos.

Abstract

[spa] Esta Tesis Doctoral ha consistido en el estudio de los mecanismos implicados en la comorbilidad entre el abuso de drogas y los trastornos de ansiedad, así como en las regiones cerebrales responsables de la coexistencia de estos dos trastornos en modelos transgénicos. Nos hemos centrado en dos grandes familias de genes, que podrían actuar como interfaz genético en la comorbilidad entre trastornos de ansiedad y de abuso de sustancias: neurotrofinas por su intervención en el neurodesarrollo y en la neuroplasticidad, y elementos de sistemas de neurotransmisión concretos como son los receptores nicotínicos, cuya implicación en adicción y ansiedad ha sido previamente demostrada a través de estudios farmacológicos. 1) HIPÓTESIS: La comorbilidad entre trastornos de ansiedad y de abuso de sustancias es un hecho bien establecido y que tiene importantes implicaciones clínicas, terapéuticas y pronósticas. Si bien los mecanismos patogenéticos de cada uno de estos trastornos por separado se conocen relativamente bien, el mecanismo que subyace a la comorbilidad no está bien delimitado. Se ha propuesto la existencia de factores genéticos, neurobiológicos y/o ambientales comunes a ambos trastornos, pero todavía no está claro qué genes podrían estar implicados o ser predisponenentes a esta comorbilidad. Nosotros proponemos que los factores genéticos de susceptibilidad para la patología dual deberían modular componentes de desarrollo, y componentes funcionales, que están implicados en la coexistencia entre ambos trastornos. Por esta razón el trabajo, se centra en genes de dos familias: el receptor de la neurotrofina-3 (NTRK3) y un cluster que contiene los genes de las subunidades, α3, α5, β4 de receptores nicotínicos (CHRNA3/A5/B4). Así, NTRK3 podría participar en el desarrollo y los mecanismos adaptativos a través de su implicación en proliferación, diferenciación y plasticidad neuronal, mientras que el cluster CHRNA3/A5/B4 podría estar implicado en la activación de circuitos neuronales específicos que podrían ser comunes a ambos trastornos. 2) OBJETIVOS: El objetivo general de esta tesis ha consistido en el estudio de la posible implicación funcional de los genes objeto de estudio en elementos de la comorbilidad entre trastornos de ansiedad y abuso de sustancias mediante el uso de ratones transgénicos como modelo de aproximación experimental. Para ello hemos caracterizado el impacto de la sobreexpresión in vivo de los genes NTRK3 y CHRNA3/A5/B4 sobre el fenotipo conductual, neuromorfológico y neurofisiológico. Dado que intentamos comprender los mecanismos implicados en la comorbilidad entre el abuso de drogas y los trastornos de ansiedad, pero también delimitar las regiones cerebrales responsables de la co-ocurrencia de estos dos trastornos se han realizado estudios conductuales, farmacológicos con drogas de abuso como morfina o nicotina, y experimentos de caracterización histológica y molecular. 3) CONCLUSIONES: Como conclusión general, los resultados obtenidos demuestran que alteraciones en los niveles de expresión de genes tan diferentes como los factores neurotróficos o los receptores nicotínicos, pueden modificar la actividad de regiones cerebrales implicadas en la aparición simultánea de diferentes trastornos psiquiátricos. De nuestros experimentos se desprende que el sistema mesocorticolímbico, junto con regiones troncoencefálicas como el LC, jugaría un papel clave en la comorbilidad de trastornos como la ansiedad, la adicción o la epilepsia. Un mecanismo de convergencia podría depender de los cambios en receptores glutamatérgicos, que son elementos clave en la plasticidad neuronal. Nuestros resultados apoyan la naturaleza poligénica de la patología dual y sugieren que los cambios de dosis de determinados genes podrían ejercer un papel esencial en la morbilidad de la misma.

[eng] This Doctoral Thesis has been focused on understanding the mechanisms and the cerebral regions implicated in the commorbidity between drug abuse and anxiety disorders. To this aim we have focused on two families of genes that may act as genetic interface to the commorbidity between these neuropsychiatric disorders: 1/ neurotrophins, that may interfere in neurodevelopment and neuroplasticity, and 2/ elements of specific neurotransmitter systems such as nicotinic receptors, that have been implicated in addiction and anxiety, previously demonstrated by pharmacological studies. Our hypothesis proposes the existence of a development component and a functional component in the generation of an addictive and anxious brain. To this study we used two mouse models: 1/ A transgenic mouse model overexpressing the neurotrophin-3 receptor, TrkC (TgNTRK3), since it has been implicated in plasticity, proliferation and cellular differentiation with a possible pathogenetic intervention in the dual pathology, such as the noradrenergic system, and 2/ A transgenic mouse model overexpressing the α3, α5, β4 nicotinic receptor subunits (TgCHRNA3/A5/B4), candidates to the development of psychiatric disorders and addiction. To determine the gene overexpression effects on the appearance of this dual pathology we have performed pharmacological studies using drug abuse, such as nicotine and morphine. The results obtained suggest that alterations in the expression levels of these genes could be modifying the activity of different cerebral regions responsible for the commorbidity between both disorders in transgenic mouse models. Thus, our experiments suggest that the mesocorticolimbic system, as well brainstem regions, such as the Locus coeruleus, would play a key role in the commorbidity between anxiety and addiction. That could be due to alterations on glutamatergic receptors, key elements in neuronal plasticity.