DEFENSINAS: Moléculas de la inmunidad innata con actividad frente al VIH y su progresión a SIDA

Abstract

[spa] Las defensinas son moléculas efectoras de la inmunidad innata con un amplio espectro antimicrobiano e importantes efectos inmunomoduladores. Dentro de su amplio espectro se incluye la inactivación del VIH, actuando directamente sobre el virus y también sobre las células diana. Nosotros hipotetizamos que las células dendríticas (DC) producirían alfa defensinas 1-3, lo que les permitirá inactivar al virus antes o después de su captura y hacer una presentación más eficiente a la célula CD4 sin producir su infección. Esta hipótesis predice que existirá una variabilidad interindividual en la producción de estas defensinas, lo que podrá constituir un factor de resistencia/susceptibilidad frente a la infección por VIH y su evolución a SIDA. En nuestros resultados encontramos que las DC inmaduras producen y secretan alfa-defensina 1-3 y que esta producción disminuye tras la maduración de las DC con distintos agentes madurativos. Además, las citocinas pro-inflamatorias y la infección viral aumentan la producción de defensinas, mientras que el tratamiento de las células con estrógeno la disminuye. Por otro lado, las alfa-defensinas 1-3 son capaces de modular la maduración y diferenciación de las DC e inducen la secreción de IL-8 de forma dosis-dependiente. Por último, el análisis de los pacientes infectados por VIH reveló que las DC de estos pacientes producen mayores niveles de alfa-defensinas 1-3 que los controles sanos. Además, dentro del grupo de infectados, aquellos que controlan espontáneamente la infección son los mayores productores. Se encontró asimismo una correlación positiva con los niveles de células T CD4 y una asociación entre mayores niveles de alfa-defensinas 1-3 secretadas por DC y una menor progresión de la enfermedad. En conclusión, una mayor producción de alfa-defensinas 1-3 por las DC de pacientes infectados por VIH será un factor protector frente a la evolución de la enfermedad.

[eng] Defensins are natural peptides with potent anti-HIV activity. In humans two subfamilies exist, beta- and alpha-defensins. Alpha-Defensins 1-3 are mainly secreted by neutrophils, although other leukocytes also produce them. Besides their direct antimicrobial effect, alpha-defensins1-3 also exert immunomodulory activities, chemoattracting leukocytes and inducing cytokines and chemokines production. We hypothesis that dendritic cells (DC) would produce alpha-defensins 1-3. The greater the production of alpha-defensins 1-3 by DC the greater the capacity to damage the HIV prior to and after its internalization and to perform a more efficient presentation to CD4+ T cells without infection. This hypothesis predicts a differential inter-individual expression of ¦Á-defensins1-3 by dendritic cells, which could be another resistance/susceptibility factor to HIV infection and AIDS progression. In our results we found that immature DC produce and secrete alpha-defensins 1-3 and this production was down-regulated after DC maturation with different maturative agents. Defensins production was up-regulated by pro-inflammatory cytokines and viral infection and strongly down-regulated by estrogen. In addition, alpha-defensins 1-3 were able to interfere with the maturation and differentiation of DC with opposite dose dependent effects. Moreover, alpha-defensins 1-3 induce a dose dependent IL-8 secretion by DC. The analysis of HIV-infected patients revealed that immature DC from HIV-infected patients secreted significantly higher levels of alpha-defensins 1-3 than healthy controls. Within the HIV-infected group, this production was statistically increased in untrated HIV-infected patients that spontaneously control the infection while in untreated viremic and treated HIV-infected patients the production was not significantly increased. The levels ofalpha-defensins 1-3 secreted by immature DC positively correlated with CD4 T cell counts in the controllers group, but not in viremic non-controllers and treated patients. HIV-infected patients with higher alpha-defensins 1-3 secretion by immature DC showed a slower disease progression, measured as no decrease in the number of CD4+ T- cells below 350 cell/mm3, lower increase in plasmatic viral load and no initiation of treatment over time. In conclusion, increased production of alpha-defensins 1-3 by dendritic cells in HIV-infected individuals is associated with a slower disease progression.