Paper del receptor 5HT(1A) en el mecanisme d'acció de psicofàrmacs

Abstract

[cat] L'escorça prefrontal (EPF) és necessària per dur a terme funcions cerebrals superiors com la presa de decisions, la memòria de treball o l'atenció. S'han descrit diferents alteracions anatòmiques i funcionals en aquesta regió cerebral en malalties psiquiàtriques com l'esquizofrènia i la depressió. El receptor 5-HT(1A) té una funcionalitat dual actuant com a autoreceptor en les dendrites i el soma de les neurones serotoninèrgiques i com a heteroreceptor en àrees postsinàptiques com l'EPF i l'hipocamp. Ha estat implicat en la fisiopatologia de diferents malalties psiquiàtriques, entre elles, l'esquizofrènia o la depressió. Per aquest motiu la modulació del receptor 5-HT(1A) sembla ser una possible diana terapèutica per aquest tipus de trastorns. Els objectius de la present tesi són estudiar els efectes d'agonistes del receptor 5-HT(1A) (clàssics -8-OH-DPAT- i de nou desenvolupament -F15599, F13640) sobre l'activitat de l'EPF tant a nivell neuronal com poblacional i caracteritzar les subpoblacions de receptors implicades en els efectes provocats per aquests agonistes. A més, caracteritzar en models animals un nou antagonista del receptor 5-HT(1A) (DU 125530) per validar la seva possible aplicació per la potenciació del tractament antidepressiu. Per dur a terme els objectius plantejats es van utilitzar tècniques electrofisiològiques de registre extracel·lular unitari i registres del potencial de camp en animal anestesiat a més d'estudis de microdiàlisi intracerebral. Les conclusions obtingudes en la present tesi són: 1. Agonistes del receptor 5-HT(1A) amb diferent estructura química provoquen majoritàriament, però amb patrons de resposta distintius, excitacions de les neurones piramidals d'EPF mitjançant un mecanisme depenent de circuit que implica les interneurones GABAèrgiques de la mateixa EPF. Aquesta excitació podria facilitar la neurotransmissió dels nuclis aminèrgics mesencefàlics a aquesta àrea i afavorir l'activitat de l'EPF en tasques com la memòria de treball. 2. Els diferents agonistes 5-HT(1A) emprats en la present tesi (8-OH-DPAT, F15599 i F13640) inhibeixen les neurones serotoninèrgiques del nucli del rafe dorsal però actuen amb diferent potència relativa sobre els heteroreceptors 5-HT(1A) postsinàptics vs. els autoreceptors presinàptics. Així, dels tres fàrmacs testats, l'F15599 mostra un perfil novedós amb una acció preferent sobre els heteroreceptors corticals comparat amb l'F13640 i la 8-OH-DPAT. L'eficàcia de l'F15599 en models animals de depressió i dèficits cognitius el fa interessant per al tractament de malalties psiquiàtriques, evitant els efectes secundaris produïts per activació de l'autoreceptor. 3. El DU 125530 és un antagonista del receptor 5-HT(1A) molt potent en models animals, capaç d'antagonitzar tant respostes a nivell d'autoreceptor com a nivell d'heteroreceptor postsinàptic. Aquest fàrmac permet potenciar l'augment de serotonina produït per antagonistes selectius de la recaptació de serotonina però també bloqueja els heteroreceptors 5-HT(1A) postsinàptics. Així, l'augment de funció serotoninèrgica produït pel bloqueig dels autoreceptors sembla que no es tradueix en un major efecte antidepressiu possiblement degut al bloqueig dels receptors 5-HT(1A) postsinàptics. 4. A part de les diferències regionals en la funcionalitat del receptor 5-HT(1A) ja conegudes, la present tesi planteja possibles diferències a nivell cel∙lular entre subpoblacions de receptors 5-HT(1A) situats en tipus neuronals diferents (piramidals vs. GABAèrgiques i vs. serotoninèrgiques). El disseny de fàrmacs amb capacitat d'actuar preferentment sobre els receptors situats en tipus cel·lulars determinats podria ser una estratègia interessant pel tractament de malalties psiquiàtriques.

[eng] The 5-HT(1A) receptor is an inhibitory receptor acting as autoreceptor in serotonergic neurons and as heteroreceptor at postsynaptic areas such as the prefrontal cortex (PFC). The PFC has shown to be a key area for cognitive processes such as working memory or attention and is altered in different psychiatric disorders, such as schizophrenia and depression. Moreover, the 5-HT(1A) receptor seems to be involved in the physiopathology and etiology of psychiatric disorders, suggesting that the modulation of this receptor could be an interesting strategy for the treatment of schizophrenia and depression. This thesis is based in the hypothesis that proposes that psychoactive drugs modulate cortico-mesencephalic circuitries involving PFC and mesencephalic monoaminergic nuclei. Specifically, 5-HT(1A) receptors of PFC may have a key role in this modulation. Under this hypothesis, the general aim of the thesis was to study the effects of 5-HT(1A) agonists and antagonists on the unitary and population activity of PFC and raphe nuclei. To carry out this work, we performed single unit and local field potential recordings as well as intracerebral microdialysis studies in anaesthetized animals. The main conclusions of this study are: - 5-HT(1A) agonists cause mainly excitations on PFC pyramidal neurons through a mechanism involving PFC GABAergic interneurons. This excitation could facilitate monoaminergic neurotransmission to PFC and favor PFC activity in cognitive tasks. - Different 5-HT(1A) agonists display different relative potency modulating the activity of PFC vs. raphe neurons. Whereas classical agonists act preferentially on serotonergic neurons, F15599 can modulate preferentially the activity of PFC pyramidal neurons, showing interesting characteristics for the treatment of depression and cognitive/negative symptoms in schizophrenic patients. - Despite DU125530 is a potent 5-HT(1A) antagonist in animal models, antagonizing effects at presynaptic and postsynaptic levels and potentiating the increase of serotonin induced by SSRIs, it's not able to improve antidepressant treatment when administered with fluoxetine to depressed patients. - Besides the regional differences in 5-HT(1A) receptor functionality already known, the thesis suggests possible differences at the cellular level among 5-HT(1A) receptors of different cell types. Designing drugs targeting preferentially specific cell types could be an interesting strategy for the treatment of psychiatric disorders.