Biosíntesis de mediadores lipídicos derivados de la 5-lipooxigenasa en el sinusoide hepático. Implicaciones en la fibrogénesis hepática.

Abstract

[spa] La fibrosis hepática es el resultado de un proceso inflamatorio y de reparación de tejido en respuesta a un daño hepático prolongado y se define como la acumulación de tejido conectivo en el hígado debido a un importante desequilibrio entre la producción y la degradación de matriz extracelular. Mientras que la fibrosis hepática es un proceso reversible, su estadío final, la cirrosis, está considerado como el estadío irreversible y final de la enfermedad. Cuando la cirrosis es ya severa se produce la completa desestructuración del parénquima hepático dando lugar a la aparición de insuficiencia hepática y trastornos hemodinámicos graves. Una de las primeras complicaciones hemodinámicas es la aparición de hipertensión portal que tiene lugar como consecuencia de un incremento de la resistencia intrahepática al paso de flujo sanguíneo portal así como de un aumento intrínseco del tono vascular de la microvasculatura hepática. Existe un enorme interés científico no sólo por esclarecer los mecanismos celulares implicados en el desarrollo de fibrosis y cirrosis hepática sino también por identificar nuevas estrategias terapéuticas enfocadas a revertir o prevenir la progresión de esta enfermedad hepática. Una de las posibles dianas terapéuticas la constituye la vía biosintética de la 5-LO. La 5-LO es la enzima clave responsable de la síntesis de LTs, importantes mediadores lipídicos derivados del AA. Este grupo de eicosanoides incluye al LTB4 implicado principalmente en la respuesta inflamatoria y los cisteinil-LTs (LTC4/LTD4/LTE4) que son potentes agentes vasoconstrictores capaces de incrementar la permeabilidad vascular y ejercer importantes funciones proliferativas y profibrogénicas. En el hígado y a nivel experimental, los cisteinil-LTs son capaces de modificar tanto la presión hepática de perfusión como la extravasación de fluido vascular. Además, los estudios clínicos demuestran que en los pacientes con hepatopatía existe un incremento en la producción de estos eicosanoides lo que se ha asociado con el desarrollo de un incremento en la resistencia intrahepática y la aparición de colestasis. Sin embargo y hasta la realización de este proyecto de tesis doctoral, no se conocían con exactitud los mecanismos celulares de síntesis de estos eicosanoides en el hígado así como la implicación fisiopatológica de estos compuestos en el desarrollo de la cirrosis hepática y sus complicaciones. Por todo ello, los objetivos generales de este trabajo fueron: 1. Caracterizar la biosíntesis y papel funcional de los cisteinil-LTs en el sinusoide hepático. 2. Investigar el papel de la célula de Kupffer y de la 5-LO en la patogénesis de la fibrosis hepática experimental. En resumen, los resultados de este trabajo indicaron que en el hígado, no sólo la célula de Kupffer contribuye a la producción endógena de cisteinil-LTs sino que los hepatocitos contribuyen de forma importante a su producción mediante metabolismo transcelular. Además, estos eicosanoides pueden ejercer acciones paracrinas sobre las células hepáticas estrelladas y contribuir así al aumento de la resistencias intrahepáticas y a la aparición de hipertensión portal. Además, los resultados proporcionan la primera evidencia de que la presencia activa de la vía metabólica de la 5-LO es crítica para la supervivencia de las células de Kupffer y demuestran que la inhibición de la vía de la 5-LO en las células de Kupffer puede reducir la progresión de la fibrosis durante el daño hepático crónico experimental.