Farmacocinética y farmacodinamia del bromuro de rocuronio: Influencia de la terapia crónica con fenitoína.

Abstract

[spa] ANTECEDENTES: La administración crónica de fármacos antiepilépticos disminuye la intensidad del efecto de los fármacos bloqueantes neuromusculares (BNM), aunque existe cierta discrepancia a la hora de explicar si esta interacción se produce a nivel farmacocinético (PK) y/o farmacodinámico (PD). La cuantificación de fármaco en biofase podría clarificar los posibles mecanismos que producen la interacción entre los BNM y los fármacos antiepilépticos. La microdiálisis tisular es una técnica relativamente nueva que se ha utilizado para determinar concentraciones de sustancias en el fluido extracelular de los tejidos. Podría ser una buena alternativa para explorar de qué forma los BNM alcanzan la unión neuromuscular y de cómo los antiepilépticos pueden afectarla. OBJETIVOS: Los objetivos de este trabajo fueron: en primer lugar definir la relación entre dosis, concentración y efecto bloqueante neuromuscular en el caso del rocuronio utilizando modelos PKPD y posteriormente evaluar la influencia de la terapia crónica con fenitoína (TCF) sobre este modelo. El segundo objetivo fue determinar la posibilidad de recuperar rocuronio desde el tejido intersticial muscular mediante la técnica de la microdiálisis, para explorar las posibles discrepancias entre los pacientes debidas a la TCF. MATERIAL Y MÉTODOS: Se han realizado dos estudios para tratar de abordar el problema: el primero basado en la aproximación poblacional utilizando modelos PKPD y el segundo basado en la técnica de la microdiálisis. En el primer estudio, se incluyeron 21 pacientes sometidos a cirugía intracraneal, 10 de los cuales se encontraban en TCF. Se les administró rocuronio intravenoso, se extrajeron muestras plasmáticas y se registró el efecto obtenido mediante electromiografía. Se utilizó NONMEM para construir, evaluar y validar los modelos PKPD. En el caso de la microdiálisis, se realizó un estudio "In Vitro" para conocer la velocidad de infusión óptima así como el tiempo de extracción entre muestras y se estimó la tasa de recuperación para el rocuronio, utilizando la infusión de diferentes concentraciones de este fármaco. En la siguiente fase se estudiaron 17 pacientes sometidos a cirugía intracraneal (incluidos en el estudio previo), 8 de los cuales se encontraban en TCF. RESULTADOS: En el primer articulo se ha descrito el PKPD del rocuronio utilizando un modelo tricompartimental asociado a un modelo de compartimento del efecto. Se ha observado que la TCF produce un incremento del aclaramiento plasmático de 0,26 hasta 0,75 L·min-1, mientras que el resto de parámetros PK no se afectan. Las estimaciones de los parámetros del modelo PD han sido las siguientes: ke0 = 0,073 min-1, Ce50 = 836 ng·mL-1 y γ = 3,13. En el segundo estudio destaca que la tasa de recuperación estimada para el rocuronio es del 36% para una velocidad de la bomba de microdiálisis de 1 μL·min-1. Se han podido cuantificar las concentraciones de bromuro de rocuronio en el músculo en 25 muestras. Las concentraciones de rocuronio tisular fueron similares en los pacientes con TCF que en los pacientes control, sin embargo, las dosis requeridas con TCF fueron significativamente mayores. Estos resultados confirman a los hallados en el primer estudio, ya que un mecanismo exclusivamente PK podría explicarlos. CONCLUSIONES: Ha sido posible definir la relación entre dosis, concentración y efecto de BNM inducido por el rocuronio mediante modelos PKPD. Nuestros resultados sugieren que únicamente mecanismos PK podrían explicar la mayor dosis requerida en el caso de pacientes con TCF. La TCF incrementa el aclaramiento del rocuronio pero no tiene efecto sobre el resto de parámetros PK ni sobre los parámetros PD. Por otro lado, la cuantificación de fármacos gracias a la microdiálisis es técnicamente posible en el entorno clínico y podría ser de ayuda en el estudio de los mecanismos que producen el efecto de los fármacos.

[eng] summary: BACKGROUND: Chronic administration of antiepileptic drugs decrease the intensity of the effect of neuromuscular blocking agents (NMBA), although there is some discrepancy to explain if this interaction occurs on pharmacokinetic and/or pharmacodynamic level. Tissue microdialysis is a relatively new technique used to determine the concentrations of substances in the extracellular fluid of tissues. It could be a good alternative to explore how NMBA could reach the neuromuscular junction and how antiepileptics could affect it. OBJETIVES: The objectives of this study were first to define the relation between dose, concentration and effect of neuromuscular blocking in the case of rocuronium using PKPD models and then to evaluate the influence of chronic phenytoin therapy (CPT) on this model. The second objective was to determine the ability of microdialysis to recover rocuronium from muscle interstitial tissue, to explore possible discrepancies between patients due to CPT. MATERIAL AND METHODS: We performed two studies in order to solve the problem: the first one is based in population approach using PKPD models and the second one is based in the technique of microdialysis. In the first study a total of 21 patients undergoing intracranial surgery were enrolled. In all cases, rocuronium was administered intravenously. Arterial blood samples were drawn and the response derived from electromyogram was continuously recorded. NONMEM software was used to construct, evaluate and validate PKPD models. To know the optimal speed of infusion and microdialysis sampling scheme and estimate the recovery ratio for rocuronium an "In Vitro" study was performed. In the next phase, 17 patients undergoing brain surgery were enrolled (they were included in the previous study). RESULTS: In the first study the PKPD of rocuronium was described using a three-compartment PK model linked to an effect compartment. The CPT therapy was found to affect only total plasma clearance. In the second study the recovery rate for rocuronium was estimated to be 36% at a pump rate of 1 L·min-1. Rocuronium concentrations were similar in patients treated with phenytoin and in controls, although the doses required to obtain a similar effect were significantly higher in patients on CPT. This findings confirm the results in the first study, due to a PK mechanism could be explain them. CONCLUSIONS: We defined the relation between dose, concentration and effect of rocuronium using PKPD models. Our results suggest that only PK mechanisms could explain the biggest dose required in case of CPT. CPT increases the clearance of rocuronium but has no effect on the remaining PK or PD parameters. On the other hand, the quantification of microdialysis is technically feasible in the clinical setting and it might help in studying pharmacologic mecanisms of drug action.