Estudi de la formació de nanopartícules polimèriques obtingudes a partir de nanoemulsions de fase externa aquosa i associació d’antiinflamatoris no esteroïdals

Abstract

[cat] Les nano-emulsions són emulsions amb una mida de gota molt petita i uniforme, normalment compresa entre 20 i 200 nm, que poden formar-se a baixes concentracions de tensioactiu. Degut a les seves propietats específiques (mida de gota, elevada estabilitat cinètica i transparència òptica) les nano-emulsions tenen importants aplicacions en indústria química, cosmètica i farmacèutica. En aquest sentit, una de les principals aplicacions tecnològiques és la seva utilització com a medi de polimerització per a l’obtenció de nanopartícules. Les nanopartícules polimèriques poden definir-se com a sistemes col•loïdals sòlids amb un diàmetre comprès entre 10 i 1000 nm en les quals el principi actiu es pot trobar solubilitzat, atrapat, encapsulat, adsorbit o fins i tot unit a la superfície d’una matriu polimèrica que actua com a vehicle permetent l’alliberació selectiva del fàrmac en el lloc d’acció. Per tant, mitjançant la formació de nanopartícules s’aconsegueix dotar al sistema col•loïdal inicial d’una certa rigidesa morfològica que conjuntament amb la petita mida de partícula fan que aquestes composicions siguin idònies com a sistemes d’alliberació controlada de fàrmacs. D’acord amb aquestes premisses, l’objectiu principal d’aquest treball d’investigació ha estat estudiar la formació de nanopartícules polimèriques a partir de nano-emulsions de fase externa aquosa (O/W), obtingudes per mètodes d’emulsificació de baixa energia, en sistemes aigua/ tensioactiu no iònic: co-tensioactiu/ component oliós amb excipients biocompatibles i adequats per a l’administració per via parenteral i tòpica. Una de les fites més importants d’aquest treball d’investigació ha consistit en desenvolupar sistemes nanoestructurats recoberts amb polietilenglicol i biomaterials que podrien incrementar la biodisponibilitat d’aquests sistemes col•loïdals. Per tal d’assolir aquest objectiu, en una primera etapa es va estudiar la formació, caracterització i propietats de les nano-emulsions O/W i posteriorment es va procedir a l’elaboració de les nanopartícules polimèriques. En aquesta segona etapa, també es va estudiar la influència dels paràmetres de composició així com també de la temperatura i temps de polimerització en la preparació de les nanopartícules. Els sistemes de nano-emulsions i nanopartícules es van caracteritzar per Espectroscòpia de Correlació Fotònica (DLS), Microscòpia Electrònica de Transmissió (TEM), Microscòpia de Força Atòmica (AFM) i Microscòpia confocal. La formació de polímers de poliuretà i poliurea es va constatar a través de les anàlisis dels espectres obtinguts per Espectroscòpia d’Infraroig per Transformada de Fourier (FT-IR). Finalment, es va incorporar un fàrmac antiinflamatori no esteroïdal (ketoprofèn) en els sistemes esmentats i es van dur a terme estudis d’incorporació, alliberació i permeació cutània del fàrmac. Mitjançant els estudis de comportament fàsic s’han identificat regions on es formen nano-emulsions O/W amb una elevada concentració d’aigua (90% i 95% en pes) i components utilitzats per a la preparació de nanopartícules. Aquestes nano-emulsions O/W presenten una mida de gota compresa entre 13 i 42 nm, una elevada estabilitat cinètica i una baixa polidispersitat que les fa apropiades per a ser utilitzades com a sistemes d’alliberació controlada de fàrmacs i com a medi de polimerització per l’elaboració de nanopartícules polimèriques. Destacar també, que s’ha aconseguit la formació de nanopartícules de poliuretà i poliurea recobertes amb polietilenglicol i diferents biomaterials amb un diàmetre de partícula inferior a 100 nm i una baixa polidispersitat (<0,150) que presenten una elevada estabilitat cinètica, a partir de nano-emulsions obtingudes mitjançant mètodes d’emulsificació de baixa energia. Aquests sistemes serien adequats per a la vehiculització de principis actius amb una baixa solubilitat en aigua ja que es van aconseguir incorporar concentracions elevades d’un fàrmac model, ketoprofèn, amb una elevada eficiència d’associació (≥ 80 %). Per altra banda, els estudis de cessió van posar de manifest que el principi actiu es capaç d’alliberar-se completament des de les formulacions cap a una solució receptora seguint una cinètica d’ordre zero.

[eng] Nano-emulsions are emulsions optically transparent or translucent, characterized by uniform and extremely small droplet size in the range of 20-200 nm. Because of their small size, they may have high kinetic stability. Owing to these specific properties nano-emulsions have been widely used in chemical, cosmetic and pharmaceutical fields. In this regard, it is especially noteworthy their use as templates to prepare nanoparticles. Polymeric nanoparticles are solid colloidal materials of less than 1µm, in which drugs may be dissolved, entrapped or encapsulated, chemically attached to the polymers or even adsorbed to the particle surface. Due to their small size, kinetic stability and large structural variety both systems constitute a promising tool as drug carriers for targeted drug delivery. Therefore, the aims of this research have been: a) to study the formation of polymeric surface-modified nanoparticles from O/W nano-emulsions obtained by low-energy emulsification methods in water/nonionic surfactant/co-surfactant/oil systems with biocompatible excipients suitable for parenteral and topical administration and b) to incorporate a non steroidal anti-inflammatory drug in nano-emulsions and nanoparticles and to study the drug release from these colloidal systems. Nano-emulsions and nanoparticles were characterised by DLS, TEM, AFM and confocal microscopy and their stability at 25ºC was also studied. The formation of polyurethane and polyurea polymer was confirmed by FT-IR analysis. Phase behaviour studies allowed the identification of O/W nano-emulsion regions with high water content in the water/nonionic surfactant/oil and water/surfactant/co-surfactant/oil systems. These nano-emulsions possess mean diameters ranging from 13 to 42 nm, low polydispersity and good kinetic stability. These properties make them appropriate as drug delivery systems and as reaction media for the preparation of polymeric nanoparticles. Moreover, we achieved to prepare polyurethane and polyurea nanoparticles with a particle size lower than 100 nm, low polydispersity index and high kinetic stability from selected O/W nano-emulsions obtained by low-energy emulsification methods. These systems are suitable to load drugs with low water solubility. Thus, Ketoprofen, was successfully loaded into nanoparticles achieving a yield of encapsulation ≥ 80 wt %. Eventually, drug release studies demonstrate that Ketoprofen can diffuse completely from nano-emulsions and nanoparticle suspensions with drug release profiles following zero-order kinetic patterns.