La prueba de estimulación con factor liberador de corticotropina como marcador y predictor de curso en el trastorno bipolar

Abstract

[spa] 1) INTRODUCCIÓN El trastorno bipolar es una afección cíclica del estado de ánimo que puede acompañarse de graves alteraciones conductuales y del juicio de realidad en los períodos de descompensación, pero que merced a los tratamientos disponibles, fundamentalmente farmacológicos, permite actualmente una vida razonablemente adaptada a gran parte de los que la padecen. En su aparición y sus descompensaciones participan factores genéticos, estacionales, biológicos, psicosociales y farmacológicos. La identificación de algunos de estos factores en los períodos intercríticos es de gran interés para poder actuar previniendo futuras descompensaciones, ya en fase maníaca, ya en fase depresiva. La hipersecreción de factor liberador de corticotropina (CRF) parece constituir el sustrato psiconeuroendocrinológico fundamental de la depresión endógena. Mediante la administración de CRF sintético puede explorarse el funcionalismo del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, que parece alterarse en las descompensaciones del trastorno bipolar, sobre todo en las depresivas, a juzgar por los estudios previos. Algunos de ellos parecen indicar, sin embargo, que sutiles alteraciones permanecen durante el estado de remisión. Otros destacan el valor pronóstico de un test alterado en un paciente eutímico. 2) OBJETIVO Para intentar aportar alguna luz sobre estas cuestiones, se consideró de interés practicar una prueba de estimulación con CRF humano a una muestra de pacientes bipolares y a un grupo control, compararlas y evaluar su posible poder predictivo respecto al curso de los pacientes a los 6 y 12 meses. 3) SUJETOS Y MÉTODO Cuarenta y dos pacientes ambulatorios que cumplían criterios ROC para trastorno bipolar I diagnosticados mediante la entrevista estructurada SAOS, y 21 controles sanos de similar edad y sexo recibieron una dosis de 100 microgramos de hCRF obtenido mediante ingeniería genética a las 8 horas a.m., para la determinación de la respuesta de ACTH, cortisol total y cortisol libre, éste último mediante la medición por radioinmunoensayo con anticuerpos monoclonales de los niveles de transcortina. Los pacientes llevaban un mínimo de 6 meses y un máximo de 2 años en remisión, y el único tratamiento que seguían era carbonato de litio. Tras la prueba, los pacientes fueron evaluados mensualmente durante un año mediante el SAOS y se les practicó una litemia mensual y una valoración de estrés psicosocial trimestral. Se compararon los resultados obtenidos entre bipolares y controles y entre bipolares con recaídas y sin recaídas a los 6 y 12 meses. También se compararon los que presentaron fases maniacas o hipomaniacas con los que tuvieron una fase depresiva. Mediante análisis multivariante de regresión logística, se determinó qué variables tenían poder predictivo de recaídas en general y de fases maníacas y depresivas en particular. 4) RESULTADOS Los pacientes presentaron concentraciones basales (p=0.019) y picos (p=0.038) de respuesta de ACTH al CRF más elevados que los controles. Las concentraciones de cortisol libre previas a la estimulación con CRF también fueron más elevadas en los pacientes (p=0.028), cosa que no ocurrió para el cortisol total (p=NS). Las diferencias de respuesta de ACTH y cortisol libre al CRF entre bipolares y controles se redujeron considerablemente al excluir del análisis a los pacientes que presentaron recaídas precoces. Al comparar los pacientes que recayeron con los que no recayeron a los 12 meses se observó que los primeros tendían a tener niveles basales más altos de ACTH (p=0.015) y cortisol total (p=0.028) y a no estar casados (p=0.013). La respuesta de ACTH y cortisol libre permitió discriminar entre pacientes con recaída maníaca y pacientes con recaída depresiva a los 6 y 12 meses de seguimiento, puesto que se observaron diferencias (p<0.05) para casi todos los puntos de ambas curvas. Los pacientes que presentaron una fase maníaca en los 12 meses siguientes a la prueba de estimulación con CRF tenían un área bajo la curva de respuesta de ACTH mayor que los que no recayeron (p<0.00l), y niveles basales más altos de cortisol total (p=0.006) y libre (p=0.016). Los pacientes que presentaron una fase depresiva en los 6 meses siguientes a la prueba de estimulación con CRF tenían una curva de ACTH más aplanada (p<0.001) y menor pico de respuesta de cortisol libre (p=0.001). Al analizar conjuntamente el efecto de las variables implicadas en las recaídas a los 6 meses mediante análisis de regresión logística múltiple, se observa que el valor pronóstico de la prueba del CRF se limita a la ACTH basal (p=0.015), ya que el cortisol total y libre no alcanzan poder estadístico de predicción (p=NS). En cambio, se obtiene de forma inesperada que la concentración plasmática de transcortina (p=0.034), junto con el estado civil (p=0.033), permite aproximar mejor la predicción de recaídas. A los 12 meses, la variable con mayor poder predictivo es la convivencia con una pareja estable (p<0.004). El valor pronóstico de la respuesta de ACTH al CRF es independiente del número de episodios previos (p=NS), de la existencia de antecedentes familiares de primer grado de la enfermedad (p=NS), de la litemia (p=NS) y del impacto de acontecimientos vitales potencialmente generadores de estrés (p=NS). Un área total bajo la curva de respuesta de ACTH al CRF aumentada (p=0.026) y niveles elevados de transcortina (p=0.039) fueron predictores de recaída en fase maníaca en menos de 6 meses. Una respuesta reducida de ACTH a los 30 minutos de la administración de CRF (p=0.026) fue predictor de recaída en fase depresiva en menos de 6 meses. 5) CONCLUSIONES Se concluye que la prueba de estimulación con CRF proporciona una información relevante respecto al pronóstico a corto y medio plazo de los pacientes bipolares en remisión tratados con litio. Las características de la respuesta de ACTH y los niveles séricos de transcortina, conjuntamente con otras variables no biológicas, permiten formular una predicción de recaídas y de sus características (maniaca o depresiva) que podría resultar útil en la práctica clínica. Para ello, es necesario que estos resultados sean confirmados por otros estudios con muestras más amplias.

[eng] The corticotropin (ACTH) and free cortisol response to the injection of 100 micrograms of synthetic human corticotrophin-releasing factor (CRF) and plasma cortisol-binding globuline levels were measured in 42 lithium-treated patients suffering from RDC bipolar I disorder in remission and 21 age- and sex-matched normal controls. A one-year follow-up was conducted to assess a possible relationship between outcome and hormonal response. Bipolar patients showed higher baseline ACTH and free cortisol levels and peak ACTH concentrations than controls. Higher ACTH response to CRF stimulation, calculated as area under the curve, and higher CBG levels, were predictors of manic relapse within 6 months by multiple regression analysis. Lower ACTH response at 30 minutes after CRF stimulation was predictor of depressive relapse within 6 months. The predictive value of ACTH response and CBG levels was independent of clinical variables, such as previous episodes, familial history, plasma lithium levels and life-events.