Efectes de l'exercici físic en l'envelliment: Implicació de la via de sirtuïna 1, el procés d'autofàgia i la via WNT en rata

Abstract

[cat] Un estil de vida saludable, on la pràctica d’exercici físic hi és present, millora diferents aspectes relacionats amb el deteriorament cognitiu i fisiològic associat a l’envelliment. Malgrat que els estudis en rosegadors confirmen aquests beneficis, els mecanismes moleculars implicats tant a nivell cerebral com a nivell perifèric no estan del tot ben establerts. Per aquest motiu en aquesta tesi doctoral s’ha volgut avaluar tant a nivell cerebral (hipocamp i còrtex cerebral) com a nivell perifèric (múscul esquelètic, fetge i cor) en rates mascle Sprague-Dawley als 10 mesos de vida (rates adultes) el procés d’envelliment sobre algunes de les vies moleculars que s’han relacionat i resulten alterades amb l’edat, com són la via de sirtuïna 1, el procés d’autofàgia i la via Wnt (via canònica). D’altra banda, s’ha volgut determinar la possible modulació de les anteriors vies amb la realització d’exercici físic moderat de llarg termini (dut a terme durant 36 setmanes des de les 5 setmanes de vida, 4-5 dies a la setmana, durant 30 minuts al dia). Els resultats obtinguts a nivell cerebral mostren com l’exercici físic és capaç d’activar la via de sirtuïna 1 (via de supervivència cel•lular) i la biogènesi mitocondrial, el que contribuiria tot plegat al manteniment de la supervivència, la funcionalitat i l’estructura neuronal. També l’exercici, al disminuir els nivells de tau fosforilada a més d’augmentar els nivells de sinaptofisina, estaria implicat en el manteniment de la transmissió sinàptica. D’altra banda, l’activació tant del procés d’autofàgia a nivell del còrtex cerebral com de la via de la Wnt a nivell de l’hipocamp, contribuiria al manteniment de l’homeòstasi i supervivència neuronal. Cal destacar la implicació de sirtuïna 1 en l’activació tant del procés d’autofàgia com de la via Wnt. Així, amb els nostres resultats podem considerar a sirtuïna 1 com un dels elements clau en la regulació de les diferents vies moleculars i processos estudiats en aquesta tesi doctoral, i que la pràctica d’exercici moderat de llarg termini és capaç de modular. Pel que fa als resultats obtinguts a nivell perifèric (múscul esquelètic, fetge i cor), també es va determinar una activació de la via de sirtuïna 1 amb l’exercici en tots els teixits. En canvi, l’estimulació de la biogènesi mitocondrial tan sols es va produir a nivell muscular. També l’exercici va augmentar els nivells proteics dels enzims SOD i CAT en el múscul, revertint així l’augment del dany oxidatiu de proteïnes i lípids amb l’edat a nivell muscular (també en el fetge l’exercici va disminuir el dany oxidatiu de proteïnes), contribuint així tot plegat a la millora funcional a nivell perifèric. L’exercici físic també va incrementar els nivells de VEGF en fetge i cor, fet que podria estimular l’angiogènesi en aquests òrgans. I pel que fa al mecanisme d’autofàgia, solament es van observar alguns canvis destacats a nivell hepàtic, els quals podrien estar relacionats amb la disminució del contingut lipídic en aquest òrgan. Com a conclusió que se’n deriva d’aquesta tesi doctoral és que la realització d’exercici físic des que un és jove, sinònim d’un estil de vida saludable, podria ser una bona estratègia terapèutica amb l’objectiu de prevenir i/o retardar el deteriorament cognitiu i fisiològic que es produeix amb l’envelliment, el qual conduiria al desenvolupament de les malalties neurodegeneratives i metabòliques, ambdues molt presents actualment en la societat actual dels països desenvolupats.

[eng] Exercise is known to have beneficial effects on the organism and is increasingly recognized as determinant of successful aging. However, the molecular and cellular mechanisms underlying these effects remain to be elucidated. For this reason, we studied the effects of the aging process on the sirtuin 1 pathway, the autophagy (macroautophagy) and the canonical Wnt pathway, all of which related with the aging process, in adult male Sprague-Dawley rats (10 months), both in the brain (hippocampus and cortex) and peripheral tissues (skeletal muscle, liver and heart). Moreover, we examined the effects of long-term moderate treadmill exercise (30 min, 4-5 days per week for 36 weeks from 5 weeks) on the above pathways. At cerebral level, our results showed a sirtuin 1 pathway activation and an increase in mitochondrial biogenesis induced by exercise. In addition, exercise increased synaptophysin levels and reduced both levels of phospho-tau and GSK3β activation. On the other hand, exercise induced the macroautophagy in the cortex and Wnt signaling pathway in the hippocampus. Thus, in our rodent model, long-term moderate exercise leads to neuroprotection trough the upregulation of several pathways related with homeostasis and neuronal survival, and also the prevention of signs of neurodegeneration. It is noteworthy to consider the important role of sirtuin 1 modulating the different pathways studied. In peripheral tissues, long-term moderate exercise induced the sirtuin 1 pathway activation in all rat tissues studied, but only increased mitochondrial biogenesis in the muscle. On the other hand, SOD and CAT protein levels were increased by exercise in the muscle, together with a reduction of oxidative damage of lipids and proteins (the latter also reduced in liver with exercise). Increased VEGF protein levels were found in the liver and the heart, which could induce the angiogenic process in these organs. As for macroautophagic process, only important changes were observed in liver, which could be related with metabolic effects, reducing lipid content. Therefore, these results support that exercise also contributes to functional improvement in peripheral tissues. To conclude, our results show several benefits related to long-term moderate exercise from young ages on different pathways and parameters related with aging, which reinforce the beneficial role of exercise to prevent or delay the age-related cognitive and physiological impairments.