Implicació de l'oncogen MYC en la patogènesi dels limfomes B agressius

Abstract

[cat]Les alteracions de MYC tenen influència sobre la supervivència dels pacients amb DLBCL. En aquest estudi vam analitzar les alteracions genètiques i l’expressió proteica de MYC, BCL2, BCL6 i MALT1 en 219 DLBCLs. El reordenament de MYC com a única anomalia (MYC “single-hit”) es va observar en un 3% dels casos, el reordenament de MYC alhora que el de BCL2 i/o BCL6 (MYC “double/triple-hit”) en un 4%, les amplificacions de MYC en un 2% i els guanys en un 19% dels casos. MYC “single-hit”, MYC “double/triple-hit” i les amplificacions de MYC es van associar amb una pitjor supervivència global i progressió lliure de malaltia. Es va observar una correlació entre les alteracions genètiques i l’expressió proteica de MYC. L’expressió elevada de MYC es va associar amb un supervivència global més curta independentment de l’Index Pronòstic Internacional (IPI) o de l’expressió de BCL2. En conclusió, l’expressió proteica de MYC identifica un subtipus de DLBCL amb un pronòstic molt desfavorable independentment de les alteracions genètiques o d’altres paràmetres pronòstics. El limfoma plasmablàstic (PBL) és un limfoma agressiu que està caracteritzat per un fenotip de cèl•lula B amb diferenciació terminal. En aquest estudi, hem investigat les alteracions cromosòmiques dels gens MYC, BCL2, BCL6, MALT1, PAX5 i IGH en 42 PBLs. El reordenament de MYC es va identificar en 20 de 41 (49%) PBLs i els gens de les IGs varen ser les seves parelles en els reordenaments de la majoria de tumors. El reordenament de MYC va ser més comú en els casos Epstein-Barr (EBV) positius (14 de 19, 74%) que els tumors EBV negatius (9 de 21, 43%) (p<0.05). En cap PBL es van detectar reordenaments de BCL2, BCL6, MALT1 o PAX5 però guanys d’aquests gens es van observar entre un 31% a un 41% dels casos examinats. En conclusió, els PBLs estan genèticament caracteritzats per freqüents translocacions IG/MYC i guanys en múltiples regions cromosòmiques. L’activació oncogènica de MYC en aquests limfomes podria ser un important element patogenètic associat amb la infecció per EBV. El limfoma de cèl•lula gran B ALK positiu (ALK+ LBCL) és una neoplasia limfoide agressiva caracteritzada per un fenotipus plasmablàstic i que presenta reordenament del gen ALK. L’expressió de MYC està downregulada per BLIMP1, un dels més importants moduladors de la diferenciació de la cèl•lula plasmàtica. BLIMP1 i MYC estan sobreregulats per STAT3, un transductor de senyal activat per ALK. Per a determinar el paper de BLIMP1, MYC i STAT3 en la patogènesi dels ALK+ LBCLs, varem estudiar el reordenament i expressió de MYC, STAT3 fosforilat, BLIMP1, PAX5 i XBP1 en 12 ALK+LBCLs. Tots els casos expressaven ALK amb un patró citoplasmàtic i granular. Nou casos van presentar una senyal de trencament corresponent a un reordenament d’ALK. Tres casos addicionals varen presentar una deleció de l’extrem 5’ o 3’ de la sonda d’ALK associada amb una translocació críptica. PAX5 fou virtualment negatiu en tots els casos analitzats, mentre que BLIMP1 es va expressar en tots els tumors i XBP1 en 11 de 12. STAT3 fosforilat es va observar en tots els casos amb un patró d’expressió nuclear intens i difús. No es va identificar reordenament de MYC en cap tumor, però si que es van detectar augment de número de còpies. Es va observar expressió proteica de MYC en tots els tumors independentment de les alteracions genètiques de MYC. Aquests resultats indiquen que els ALK+ LBCLs tenen un programa de diferenciació plasmablastic complet però, contràriament al limfoma plasmablàstic, careixen de reordenament de MYC. STAT3 està constantment activat i podria ser un mecanisme alternatiu per a promoure l’expressió de MYC en aquests tumors.

[eng]MYC alterations influence the survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma. We analyzed the genetic alterations and protein expression of MYC, BCL2, BCL6, and MALT1 in 219 cases of diffuse large B-cell lymphoma. MYC single-hit, MYC double/triple-hit and MYC amplifications, but not MYC gains or other gene rearrangements, were associated with unfavorable progression-free survival and overall survival. MYC protein expression captured the unfavorable prognosis of MYC translocations/amplifications and identified an additional subset of patients without gene alterations but with similar poor prognosis. Plasmablastic lymphoma (PBL) is an aggressive lymphoma characterized by a terminally differentiated B-cell phenotype. In this study, we have investigated the chromosomal alterations of MYC, BCL2, BCL6, MALT1, PAX5, and IGH locus in 42 PBL. PBL are genetically characterized by frequent IG/MYC translocations and gains in multiple chromosomal loci. The oncogenic activation of MYC in these lymphomas may be an important pathogenetic element associated with EBV infection. ALK-positive large B-cell lymphoma is an aggressive lymphoid neoplasm characterized by immunoblast-like cells expressing a plasmablastic phenotype and carrying ALK rearrangements. To determine the role of BLIMP1, MYC and STAT3 in the pathogenesis of ALK-positive large B-cell lymphomas, we investigated MYC rearrangement and the expression of MYC, phosphorylated STAT3, BLIMP1, PAX5 and XBP1 in 12 ALK-positive large B-cell lymphomas. All cases expressed ALK with a granular cytoplasmic pattern. PAX5 was virtually negative in all cases tested, whereas BLIMP1 was expressed in all tumors and XBP1 in 11 of 12. Phosphorylated STAT3 was observed in all cases. MYC rearrangements were not identified in any tumor, but MYC gains were detected in six cases. MYC protein was expressed in all tumors independently of MYC gene alterations. These results indicate that ALK-positive large B-cell lymphomas express a complete plasmablastic differentiation program but, contrary to plasmablastic lymphomas, do not have MYC rearrangements. STAT3 is constantly activated and may be an alternative mechanism to promote MYC expression in these tumors.