Estudi del valor terapèutic de la proteïna S100A7 en el desenvolupament tumoral

Abstract

[cat] Els avenços en la recerca oncològica han obert la possibilitat d’introduir noves estratègies terapèutiques basades en un major enteniment dels mecanismes i processos subjacents al desenvolupament tumoral. Aquestes noves aproximacions han desviat el focus d’atenció de la cèl·lula tumoral, per actuar sobre aquells components de l’estroma que, mitjançant, entre d’altres, una comunicació paracrina on intervenen multitud de factors, donen suport al creixement de la cèl·lula maligna. Entre aquests factors, ha cobrat protagonisme la família de proteïnes d’unió a calci S100, i, en concret, la proteïna S100A7. Està descrit que aquesta proteïna té funcions relacionades amb la mobilitat cel·lular, correlacionant la seva expressió amb un major creixement tumoral i una major capacitat metastàtica. A més, algunes dades clíniques han mostrat una relació directa entre la seva presència i un pitjor pronòstic per als pacients amb càncer de mama o amb càncer de cap i coll. Per últim, la S100A7 s’ha trobat en biofluids com la sang o l’orina de pacients amb càncer de pulmó, bufeta o melanoma, de manera que s’ha proposat com un possible biomarcador tumoral. Aquest treball fa front a la necessitat existent d’aprofundir en el mecanisme d’acció de la S100A7, per tenir una visió integradora de la seva funció en els diferents compartiments cel·lulars dins el tumor. A més, l’absència d’inhibidors específics contra la proteïna obre l’oportunitat de desenvolupar anticossos monoclonals dirigits a bloquejar la seva funció extracel·lular, com una nova estratègia terapèutica per al tractament del càncer. A nivell cel·lular, s’ha demostrat que la proteïna S100A7 indueix la migració de la cèl·lula endotelial, immune, fibroblàstica i tumoral, actua com a molècula d’adhesió i afavoreix la unió dels monòcits a l’endoteli, suportant el seu possible paper en el reclutament de les cèl·lules inflamatòries cap al tumor. A més, indueix la secreció de múltiples citoquines i factors de creixement que contribueixen, junt amb la pròpia S100A7, a la creació d’un microentorn proangiogènic i proinflamatori que afavoreix, en darrer terme, la progressió de la malaltia. Per últim, la proteïna participa en la formació del nínxol premetastàtic, augmentant la fibrosi del teixit. Els anticossos monoclonals obtinguts són eficaços bloquejant la interacció de la S100A7 amb el seu receptor RAGE. A més, en estudis in vitro, inhibeixen la funció extracel·lular de la proteïna a nivell de migració cel·lular i de secreció de metal·loproteïnases. Per últim, en estudis d’eficàcia utilitzant un model subcutani de creixement tumoral, el tractament amb els anticossos seleccionats redueix significativament el volum tumoral, així com la seva vasculatura, provocant un augment de la necrosi dins del teixit. Aquests resultats demostren, per primer cop, la prova de principi de la teràpia antitumoral basada en anticossos monoclonals contra la S100A7. D’altra banda, es va estudiar el valor diagnòstic de la proteïna, utilitzant mostres derivades de models animals, demostrant que pot ser considerada com un bon biomarcador sanguini de diagnòstic i de pronòstic. Els resultats d’aquest treball demostren que la proteïna S100A7 extracel·lular té una funció important en el desenvolupament tumoral, de manera que el seu bloqueig, mitjançant els anticossos monoclonals obtinguts, pot ser una bona estratègia terapèutica pel tractament del càncer.

[eng] The tumor microenvironment supports the malignant cells growth, secreting a wide variety of growth factors and cytokines. The identification and regulation of those key factors in this crosstalk has opened the opportunity to develop new therapeutic strategies that not only act on tumor cells, but also on the stroma. Among these factors, S100A7 protein has gained interest in the last years. It is described that this protein is related to cell mobility, correlating its expression with an increased tumor growth and metastatic potential. Furthermore, S100A7 is found in biofluids derived from some cancer patients, so that it has been proposed as a possible tumor biomarker. In this study we have deepened the mechanism of action of S100A7 protein on different cell lines, representative of each of the compartments within the tumor (endothelial, immune, fibroblast and tumor), demonstrating its role in cell migration and adhesion, as well as in creating a proangioganic and proinflammatory environment, that favors the disease progression. Also, due to the absence of protein inhibitors, we have obtained specific monoclonal antibodies, that have shown to be effective in blocking its extracellular function in several in vitro models. Furthermore, in an in vivo tumor growth model, the treatment with the selected monoclonal antibodies induced a decrease in disease progression, as well as a decrease in tumor vasculature and an increase in tumor necrosis. Finally, additional data were obtained on its role as a blood biomarker, using samples derived from animal models. The results of this study evidence that extracellular S100A7 protein has an important role in tumor development, so that blocking, by using specific monoclonal antibodies, could be a good therapeutic strategy for cancer treatment.