Mechanical instabilities and dynamics of living matter. From single-cell motility to collective cell migration

Abstract

[cat] Aquesta tesis s'emmarca dins del camp de la biofísica, en particular en l'estudi des de un punt de vista físic de processos biològics a l’escala cel·lular i multicel·lular que involucren fenòmens col·lectius d'auto-organització. Per tant, hem estudiat tres problemes qualitativament diferents: la locomoció sostinguda en fragments cel·lulars, l'expansió lliure d'una mono-capa de cèl·lules epitelials i l'evolució dinàmica de la forma de l'ala de la mosca Drosophila melanogaster. En el primer cas, mostrem com un fragment cel·lular es capaç de desplaçar-se de forma sostinguda, solament amb les forces de polimerització a la membrana cel·lular, si inicialment s'indueixi un trencament espontani de la simetria rotacional. Entre d’altres resultats, derivem una expressió exacte i fem palés que la velocitat de migració s'origina a través d'un mecanisme no-adiabatic. En el segon cas, estudiem la migració col·lectiva en un teixit cohesiu de cèl·lules epitelials que s'expandeix sobre d'un substrat elàstic. Per ajudar a entendre les propietats físiques i biofísiques d’aquest tipus de teixits, comparem directament observables físics amb els predits segons la nostre descripció continua del medi. D’aquesta forma, podem derivar l'evolució temporal de la força de tracció activa per cèl·lula, la correlació nemàtica del medi i la seva viscositat efectiva. Per altra banda, generalitzem el model anterior, incorporant nous efectes com: els esforços contràctils generats per l'activitat en la xarxa d'actomyosina. Hem observat que els materials actius permeten sostenir ones elàstiques, fins i tot si les propietats reològiques passives del medi són de tipus viscos. En el tercer cas, estudiem i classifiquem l'evolució temporal de les morfologies d'un teixit totalment polaritzat, que està sotmès a un creixement anisòtrop però espaialment homogeni. Estenem estudis teòrics previs, incorporant els efectes generats per la interacció entre els esforços actius produïts per la divisió cel·lular i tres tipus de forces passives: de tipus viscos, fricció amb el medi extern i capil·laritat. Demostrem que en general l' excentricitat d'un teixit allongat evoluciona de forma no-monòtona amb el temps, amb un màxim a temps finit, del qual hem derivat les seves lleis d'escala amb les paràmetres físics del model.

[eng] The thesis belongs to the field of biophysicis, in particular we evaluate from a physicial perspective biological processes that occur at the celular and multicelular scales involving collective phenomena of self-organization. Our modelling approach is based on the formalism of the active gels theory. Similarly as living systems, an ideal active gel is intrinsically out of equilibrium, due to its capacity to consume chemical energy. Within a certain range of validity the cells, the cytoskeleton, the tissues or even schools of fishes are expected to satisfy the same material properties as an active gel. This approach, coarse grain the systems by assuming that the large-scale and long-time limits are well described by a limited number of continuum fields, like the density of cells or the velocity of actin monomers. We apply this formalism to three main topics: self-locomotion of lamellar fragments, free-expansion of an epithelial monolayers, and the morphodynamics of the wing disk of the Drosophila melanogaster. In the first topic, we show that actin lamellar fragments driven solely by polymerisation forces at the bounding membrane are generically motile when the circular symmetry is spontaneously broken, with no need of molecular motors or global polarisation. We base our study on a nonlinear analysis of a recently introduced minimal model for an actin lamellar fragment. We prove the nonlinear instability of the center of mass and find an exact and simple relation between shape and center-of-mass velocity. A complex subcritical bifurcation scenario into traveling solutions is unfolded, where finite velocities appear through a nonadiabatic mechanism. In the second topic, we study the collective cell migration occurring in expanding cohesive epithelial cell sheets. This process involves the coordination of single cell traction forces, which are mechanically transmitted to adjacent neighbours via cell-cell junctions. The maps of reactive intracellular forces display a complex and heterogeneous spatio-temporal distribution, and are directly compared with the analytical stress and velocity profiles, so that we are able to track the temporal variations of the active celular traction force, the nematic correlation length and the effective viscosity at ultra-slow time scales. Furthermore, we generalise the previous biophysical model by incorporating a more realistic description of the material properties of an active gel. In particular, we include active stresses originated in part from the interaction between myosin motors and the intertwined actin meshwork within epithelial cells. We unveil a transition into an oscillatory periodic pattern. Interestingly, the complex material properties of an active gel allows to sustain elastic waves, even if the passive rheology is viscous-like. We classify in a phase-diagram the nonlinear assymptotic steady profiles, showing a rich variety of phenomenology. In the third topic, we study and classify the time-dependent morphologies of polarised tissues subjected to anisotropic but spatially homogeneous growth. Extending previous studies, we model the tissue as a fluid, and discuss the interplay of the active stresses generated by the anisotropic cell division and three types of passive mechanical forces: viscous stresses, friction with the environment and tension at the tissue boundary. The morphology dynamics is formulated as a free-boundary problem, and conformal mapping techniques are used to solve the evolution numerically. We elucidate how the different passive forces compete with the active stresses to shape the tissue in different temporal regimes and derive the corresponding scaling laws. We show that in general the aspect ratio of elongated tissues is non-monotonic in time, eventually recovering isotropic shapes in the presence of friction forces, which are asymptotically dominant.