New strategies to reduce liver ischemia – reperfusion injury in fatty and non-fatty livers: a focus on sirtuin 1 implication

Abstract

[spa] La lesión por isquemia-reperfusion (LIR) hepática es causa de una significativa mortalidad en caso de resecciones hepáticas y en el trasplante hepático. La LIR está relacionada con el desarrollo de fallo primario y con la disfunción primaria del injerto. Ella se está desarrollando por la privación del oxígeno durante la fase de isquemia y la nueva entrada de oxígeno, durante la reperfusión, la cual daña más el órgano sometido a isquemia. La LIR es un proceso muy complejo y varias investigaciones intensivas se han llevado a cabo para explorar los mecanismos de su patogénesis. Entre los más estudiados son el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis. Además, debido a la gran demanda por órganos, muchos centros de trasplante se han visto obligados a utilizar injertos que anteriormente eran considerados inapropiados para trasplantar. Los hígados esteatósicos son un ejemplo; se caracterizan de una acumulación exagerada de lípidos y son más vulnerables frente la LIR. Además, están correlacionados con una incidencia elevada de disfunción después del trasplante. Consecuentemente, es necesario la identificación de nuevas estrategias que confieren una protección eficaz frente la LIR y especialmente en caso de hígados esteatósicos. La sirtuina 1 (SIRT1) es una enzima que elimina el grupo acetilo en varias proteínas y así regula varios procesos celulares, como la respuesta frente varios tipos de estrés, el ciclo celular y el metabolismo. Estudios recientes en el corazón y el cerebro han asociado la activación de la SIRT1 con una aumentada resistencia frente la LIR. No obstante, no se ha reportado todavía una posible implicación de la SIRT1 en la LIR hepática o en el trasplante. La presenta tesis tiene como objetivo investigar la implicación de la SIRT1 en la isquemia-reperfusión caliente en hígados esteatósicos de rata y su correlación con el precondicionamiento isquémico, una estrategia previamente reportada para prevenir la LIR. Además, se ha investigado la implicación de la SIRT1 en un modelo de trasplante ortotópico y en un modelo de trasplante con tamaño reducido en la rata. Así, el presente estudio demuestra que SIRT1 está involucrada en la LIR hepática y su activación podría ser una estrategia prometedora para disminuir los efectos adversos de la LIR.

[eng] Ischemia-reperfusion injury (IRI) is an inevitable situation in clinical settings such as liver transplantation and hepatic resection. It develops when blood flow is interrupted for a long period of time (ischemia) and then it restarts (reperfusion). IRI pathophysiology is highly complex and includes a number of mechanisms, such as oxidative stress, inflammation, apoptosis, microcirculatory disturbances, that contribute to organ damage and limit the clinical outcome. In addition, in order to reduce the gap between the need and availability of donors, many transplantation teams now use liver grafts, that previously have been considered unsuitable for transplantation, such as the steatotic livers. Steatotic livers are characterized by an excessive lipid accumulation and present higher vulnerability against IRI in comparison to normal ones. Subsequently, the use of steatotic liver grafts has been associated with poorest transplantation outcome and higher incidence of dysfunction. In spite of the extensive investigations, IRI remains an unsolved problem and it is necessary the identification of new targets that could mitigate its adverse effects. Recently, sirtuin 1, (SIRT1) a nicotinamide adenosine dinucleotide (NAD+)-dependent deacetylase has gained increasing attention from researchers, due to its involvement in various cellular functions, including cell response to stress, cell cycle and metabolism. Although SIRT1 has been associated with beneficial effects against IRI in heart and brain, no data have been reported concerning its potential implication in hepatic IRI and liver transplantation. Consequently, the present thesis aims to investigate the potential role of SIRT1 in rat liver IRI in a model of warm ischemia-reperfusion in steatotic livers (first study), in a model of rat orthotopic liver transplantation, OLT, (second study) and in reduced-size orthotopic liver transplantation, ROLT, (third study). In the first study, SIRT1 has been associated with the beneficial effects of ischemic preconditioning (a well-known surgical strategy to prevent IRI). In rat OLT SIRT1 has been correlated with the activation of autophagic pathway. In ROLT SIRT1 has been shown to contribute to the beneficial effects exerted by angiotensin II inhibition. According these results, the present thesis concludes that SIRT1 is implicated in the hepatic IRI and that strategies that enhance its activity can be a promising approach to reduce liver IRI.