Cyclophosphamide Sugar-coated Tablets

Abstract

[eng] Cyclophosphamide is a cytotoxic anti-tumor pro-drug belonging to the alkylating agents which is indicated for the treatment of many cancers as well as some immune-related disorders. In Spain, it is marketed as powder for injection and as sugar-coated tablets by Baxter Oncology. Cyclophosphamide is well absorbed from the gastrointestinal wall, with an oral bioavailability of 85-100%. This justifies the existence of an oral medication comprising the drug, like sugar-coated tablets. Cyclophosphamide structure is prone to undergo hydrolysis and other degradation reactions in aqueous solution, and is labile to high temperatures, changes in moisture levels, and light. Instability to the latter conditions might accelerate the degradation of the active ingredient during the manufacture of the drug product, and is one of the reasons for tablet coating. Accordingly, drug sensitivity to water and temperature are especially critical, since most manufacturing processes are carried out in aqueous medium and involve heating systems like hot air drying. Indeed, commercially available cyclophosphamide coated tablets are produced by means of a wet granulation process followed by coverage with the sugar-coating technique. Both of these methods are subjected to the use of water and to several drying stages, thus compromising the stability of the active ingredient. Hence, the main objective of this project has been to develop a novel formulation of cyclophosphamide coated tablets that minimized drug exposure to water and heat during the manufacturing process. As a result, sorbitol film-coated tablets have been proposed. These consist of a tablet core obtained by direct compression without the need of water, and a film-coating containing glycerol instead of water as the main coating solvent together with sorbitol as a plasticizer.

[cat] La ciclofosfamida és un profàrmac antitumoral citotòxic pertanyent al grup dels agents alquilants que està indicat en el tractament de nombrosos càncers i algunes malalties del sistema immunitari. A Espanya es troba comercialitzada per Baxter Oncology en forma de pólvores per a solució injectable i com a dragees. La ciclofosfamida s’absorbeix bé al tracte gastrointestinal, presentant una biodisponibilitat d’entre el 85 i el 100%, la qual cosa justifica l’existència d’una forma farmacèutica d’administració oral del fàrmac com són les dragees. L’estructura de la ciclofosfamida és propensa a patir hidròlisis i altres reaccions de degradació en solució aquosa, i és làbil a les altes temperatures, als canvis d’humitat i a la llum. La inestabilitat del fàrmac enfront a aquestes condicions podria accelerar la degradació del principi actiu durant la fabricació del medicament i és una de les raons per a recobrir els comprimits. En aquest sentit, la inestabilitat a l’aigua i a la temperatura són especialment crítiques, ja que la majoria de processos de fabricació es realitzen en medi aquós i impliquen l’escalfament del fàrmac per mitjà de sistemes com l’assecament amb aire calent. De fet, les dragees de ciclofosfamida disponibles al mercat es fabriquen a través d’un procés de granulació per via humida seguit de drageat o recobriment amb sacarosa. Aquests dos mètodes requereixen l’ús d’aigua i de varies etapes d’assecat, la qual cosa pot comprometre l’estabilitat del principi actiu. En conseqüència, el principal objectiu d’aquest treball ha estat desenvolupar una nova formulació de comprimits de ciclofosfamida recoberts que minimitzés l’exposició del fàrmac a l’aigua i la calor durant el procés de fabricació. Com a resultat, s’han proposat uns comprimits amb recobriment pel·licular de sorbitol. Aquests estan formats per un nucli obtingut per compressió directa sense necessitat d’aigua, i una cobertura pel·licular amb glicerol enlloc d’aigua com a solvent principal juntament amb sorbitol com a plastificant.