Anthocyanins and its microbial metabolites: from food sources to preventing cancer cells migration and improving cardiometabolic health

Abstract

[eng] Anthocyanins (ACNs) are a type of flavonoid within the family of polyphenols. Plant foods like fruits and vegetables, and particularly berries, are foods rich in ACNs. ACNs are of interest from a health perspective as they may reduce the risk of chronic diseases such as cancer and cognitive diseases, as well as enhance cardiovascular health. This PhD thesis aimed to investigate the effects of anthocyanins (ACNs) and their microbial metabolites on cancer cell migration and cardiometabolic health. The hypothesis was that the positive effects of dietary ACNs on cancer cell migration and cardiometabolic health will be associated with the production of ACN-derived microbial metabolites. The thesis presents four scientific papers; a systematic review and three experimental papers [two from the Anthocyanins Target Tumor Cell Adhesion-Cancer vs. Endothelial Cell (HUVEC) Interactions Study (ATTACH) and one from the Diet, Cancer and Health-Next Generations Cohort (DCH-NG) MAX study )]. The systematic review suggests a multi-metabolite panel, including several gut bacteria metabolites derived from ACNs, as biomarkers of intake for blueberries and cranberries. Similarly, multi-metabolite panels were found as biomarkers of intake for raspberries, strawberries, blackcurrants, and blackberries. It also concludes that no specific biomarkers for individual berries exist, and more studies are needed to validate multi-biomarker panels for improving the estimation of berry intake using metabolites concentration in biological samples. In addition, the thesis comprised three original papers with the main objective to investigate the effects of ACNs and their gut bacterial metabolites on colon and pancreatic cancer cells migration and cardiometabolic risk factors. The first paper from ATTACH study demonstrated that plasma extracts after a long-term ACNs-rich juice intervention significantly reduced the migration of colon cancer cells (HT-29) in an in vitro model. The second paper from ATTACH study showed that from the same plasma extracts also decreased the migration of pancreatic cancer cells (PANC-1) and the expression of cell adhesion molecules via inhibition of the Focal adhesion kinase (FAK) and Nuclear Factor kappa B (NF-kB) pathways, in addition to the reduction of reactive oxygen species (ROS). In addition, metabolomics analyses in plasma and urine identified three plasma metabolites derived from gut bacterial fermentation of ACNs and 11 urine metabolites, including some parent ACNs and gut bacteria metabolites, altered by the ACN-rich juice intervention. The third paper from DCH-NG MAX study demonstrated that the metabolomic fingerprint of dietary ACNs intake was influenced by their food sources (berries, wine, non-alcoholic drinks, other fruits, vegetables, bakery, dairy products with berries, and mixed dishes) in an observational study. Furthermore, the microbial metabolites linked to berries' ACNs were inversely associated with visceral adipose tissue volume. Overall, this thesis suggests that ACN-rich foods through their microbial metabolites have the potential to prevent cancer cell migration and improve cardiometabolic health. Future randomized controlled trials are warranted to validate the importance of ACN-rich foods for prevention of cancer risk and improve cardiometabolic health and their potential mechanisms of action.

[spa] Las antocianinas (ACNs) son un tipo de flavonoide dentro de la familia de los polifenoles. Los alimentos vegetales como las frutas y verduras, y en particular las bayas, son alimentos ricos en ACNs. Las ACNs son de interés desde el punto de vista de la salud, ya que pueden reducir el riesgo de enfermedades crónicas como el cáncer y las enfermedades cognitivas, así como mejorar la salud cardiovascular. Esta tesis doctoral tuvo como objetivo investigar los efectos de ACNs y sus metabolitos microbianos en la migración de células cancerosas y la salud cardiometabólica. La hipótesis fue que los efectos positivos de ACNs dietéticas en la migración de células cancerosas y la salud cardiometabólica estarán asociados con la producción de metabolitos microbianos derivados de ACNs. La tesis se presenta con cuatro pulicaciones científicas; una revisión sistemática y tres trabajos experimentales (dos del estudio Anthocyanins Target Tumor Cell Adhesion-Cancer vs. Endothelial Cell (HUVEC) Interactions (ATTACH) y uno del estudio Diet, Cancer and Health-Next Generations Cohort, the MAX study (DCH-NG MAX)). La revisión sistemática sugiere un panel de metabolitos múltiples como biomarcador para la ingesta de arándanos y arándanos rojos, pero no se encontraron nuevos candidatos a metabolitos para frambuesas, fresas, grosellas negras y moras. También concluye que no existen biomarcadores específicos para bayas individuales y se necesitan más estudios para validar paneles de biomarcadores múltiples para mejorar la estimación de la ingesta de bayas utilizando la concentración de metabolitos en biofluidos. Además, la tesis comprendió tres trabajos con el objetivo principal de investigar los efectos de ACNs y sus metabolitos bacterianos intestinales en la migración de células cancerosas del colon y páncreas y los factores de riesgo cardiometabólico. El primer trabajo del estudio ATTACH demostró que los extractos plasmáticos después de una intervención de zumo rico en ACN a largo plazo redujeron significativamente la migración de células de cáncer de colon (HT-29) en un modelo in vitro. El segundo trabajo del estudio ATTACH mostró que ACNs y sus metabolitos extraídos del plasma después de una intervención de zumo rico en ACNs a largo plazo disminuyeron la migración de células de cáncer de páncreas (PANC-1) y la expresión de moléculas de adhesión celular en un modelo in vitro mediante la inhibición de las vías de la quinasa de adhesión focal (FAK) y el factor nuclear kappa B (NF-kB), además de la reducción de las especies reactivas de oxígeno (ROS). El tercer trabajo del estudio DCH-NG MAX demostró que la huella metabolómica de la ingesta de ACN dietéticas fue influenciada por sus fuentes de alimentos en un estudio observacional. Además, los metabolitos microbianos vinculados a ACNs de las bayas estaban inversamente asociados con el volumen del tejido adiposo visceral. En general, esta tesis sugiere que los alimentos ricos en ACNs y sus metabolitos microbianos tienen el potencial de prevenir la migración de células cancerosas y mejorar la salud cardiometabólica. Se necesitan futuros ensayos controlados aleatorizados para validar la importancia de los alimentos ricos en ACNs en la prevención del riesgo de cáncer y mejorar la salud cardiometabólica y su potencial mecanismo de acción.